多基因遗传病1
2016-08-27 21:55:46 0 举报AI智能生成
多基因遗传病是指由两个或两个以上的基因变异共同作用引起的疾病。与单基因遗传病不同，多基因遗传病的发病风险不仅受到遗传因素的影响，还受到环境等多种因素的影响。多基因遗传病具有家族聚集性，但患者子女的发病风险并非100%，而是存在一定的变异范围。这类疾病的研究相对复杂，目前尚无根治方法，但通过遗传咨询、产前诊断等手段，可以降低患者的发病风险和提高生活质量。
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大纲/内容
目标
根据家族史做出患病风险评估
遗传度大于60%，第一代亲属风险为人群风险的平方根
下一代逐渐衰减
辅助疾病的诊断
根据综合数据做出患病风险评估
基因数据
家族病史
生活方式
环境因素
子主题
糖尿病
多种疾病统称
I型
II型
常染色体显性遗传糖尿病
线粒体型糖尿病
多于100个的相关风险基因
饮食、肥胖等环境因素可以显著影响患病风险
咨询时，要考虑多个亚型的检测
诊断
血糖过高
ADA标准
FPG大于等于126ml/dl
2h ogtt≥200mg/dl
糖化血红蛋白≥6.5%
长期血糖指标
糖尿病前期
没达到病理标准，但为高危人群
诊断标准，100,140,5.7%
是否为某些致病突变的携带者
是否是某些单基因糖尿病的前期状态
辅助指标
自免疫抗体（I型糖尿病诊断）
胰岛细胞抗体ICA
谷氨酸脱氢酶抗体GADA
非特异β细胞抗体IA-2A
胰岛素特异抗体IAA
连接肽，C肽
胰岛素前体，剪切后释放出来
与胰岛素产生比为1:1
血酮
尿蛋白，尿糖和尿酮
血电解质
糖尿病产生的机制
分型诊断
I型，5%~10%，发病年龄小，但也有成年发病的情况
胰岛素依赖型
病理
由遗传因素和外源入侵导致
机体自身免疫，攻击β细胞
外源因素导致β细胞被破坏
诊断依据
高血糖
自免疫抗体
C肽和胰岛素测定
病毒等外源抗体
治疗
补充胰岛素
饮食控制
运动并控制体重
表现
口渴和尿频
过度饥饿
体重非正常下降
情绪变化，易怒
易疲劳，感染和恢复能力下降
视力下降
风险因素
1 家族病史和遗传因素
2 病毒感染经历
病毒可以出发自体免疫，有可能攻击β细胞
3 患者种族和地区
中国0.1/100000
芬兰36/100000
4 患者年龄
发病高峰位于4~7岁和10~14岁
5 风险基因
I型的遗传占比为88%
已确定80%的遗传因素
HLA基因群
紧密连锁基因群，6p
IL2RA
INS基因
PTPN22
T细胞和B细胞受体的敏感度
40多个免疫和代谢相关的基因
II型，中老年发病，年轻化趋势，占糖尿病患者90%
病理
早期胰岛素抵抗
晚期胰岛素抵抗+分泌不足
治疗
早期服用降糖药
晚期可能需要补充胰岛素
表现
与I型相似
风险因素
肥胖
年龄
饮食
长期坐姿生活
吸烟饮酒
宫内不良环境
风险基因
40%·60%
已经发现遗传因素10%
超过74个易感基因
最强关联基因TCF7L2
odds ratio =1.5
odds ratio = （携带该基因患病风险）/(不携带该基因患病风险)
RO＞1成为高风险等位基因
孕期糖尿病
60%在10年后转为II型
可见于~5%孕妇
症状、风险基因与II相似
危害胎儿和母亲本人
与孕期各器官组织负荷加大有关
单基因型
MODY（AD）
β细胞功能障碍，胰岛素分泌不足
青少年或成人发病＜25岁
不进行遗传咨询误诊率高达95%
高外显率，显性遗传
占糖尿病患者的1%~2%
有些患者病情温和，不易察觉
MODY1和MODY3
MODY3：HNF1A的突变，占MODY52%
MODY1：HNF4A突变引起的功能丧失所致，占MODY10%
共同特点
进行性血糖升高，部分患者需服用胰岛素
有糖尿病并发症风险
MODY2
GCK基因突变所致
血糖浓度感受器，GCK突变使得葡萄糖激酶功能受损，从而beta细胞只能在较高阈值下反应。
病情温和，占MODY的25%
轻微的血糖升高，饮食控制
低糖尿病并发症风险
生殖健康：胰岛素分泌不足
母亲突变＋胎儿突变＝胎儿体重正常
母亲突变＋胎儿野生型＝胎儿超重
母亲野生型＋胎儿突变型＝婴儿体重超低
胰岛素可以作为生长激素，而GCK突变母亲的体内呈高血糖环境，因此：突变的母亲＋突变的胎儿＝胎儿生长速度正常，当母亲突变，胎儿正常时，母亲高血糖环境致使胎儿过量分泌胰岛素，婴儿生长速度过快，反之，胎儿突变，母亲正常时，胎儿体内分泌的胰岛素不足，胎儿生长缓慢。
其他MODY
线粒体型
通常线粒体tRNA基因MT－TL1 A3243G突变，影响线粒体的形成
表型异质性，取决于携带突变的线粒体比例
从母亲继承或者新发，常伴有听力损伤和其他症状，这些症状可以与高血糖不同时发作
通畅38岁发病，进展缓慢，可以有II型糖尿病家族史，也容易误诊为II型
新生儿糖尿病neonatal diabetes mellitus
发病率低
百万分之六
暂时性
致病基因6q24*、ABCC8/KCNJ1
6q24
正常为父源等位基因表达
UPD，二个父源染色体
难以遗传给下一代，因为UPD是生殖细胞中小概率事件
母源未失活
父源等位基因重复
ZFP57突变（AR）
约3-18个月后症状消失，50%易复发
永久性
KCNJ11、ABCC8、INS、GCK、PDX11、FOXP3、E1F2AK3
多基因遗传病的特点
多个基因与环境因素共同作用，表现出家族性剧集，但不遵循孟德尔遗传
多数风险等位基因的外显率不高
子主题
环境因素影响大到不能忽略
人群中发病率较高，且在发展中国家更高
疾病：糖尿病、冠心病、精神分裂、哮喘、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌
多基因疾病的风险预测
传统风险因素
遗传风险因素
遗传风险因素还不能单独进行多基因疾病风险预测，特别是风险等位基因型
目的：识别出人群中短期高风险个体，以便进行健康干预
目标人群：携带传统风险因素
有发病直系亲属
目的：短期疾病发病率－普通人群
提高健康干预和治疗的依从性
心血管风险预测计分系统（10个）
以ATP III hard CHD risk score考虑了家族病史，但没有考虑风险等位基因信息
删去了糖尿病的CVD风险因素，认为其为CVD的等价因素
framingham risk score
预测10年内的心血管疾病风险
子主题
模型效率 c-statistic ~ 0.7 理想状态为1.0 准确性最高，当0.5时，说明模型是随机的
对于没加入家族史的风险预测模型，风险等位基因的贡献微弱；而加入家族史的模型，风险等位基因的贡献没有
所以单独的风险等位基因预测模型的预测表现尚不足以应用
疾病的遗传度
疾病的流行度
风险等位基因对疾病的贡献《OR或者最小等位基因频率》
心血管病CVD
冠心病
9p21.3
中风
属于多因素疾病
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