机体防御与免疫v1.0
2017-10-22 19:56:27 10 举报AI智能生成
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机体防御与免疫导图part 1 2017/10/22 求赞w
作者其他创作
大纲/内容
固有免疫系统及应答
屏障
皮肤黏膜
血脑屏障
血胎屏障
细胞
识别受体与配体
PRR-PAMP
条理性受体
Fc受体、补体受体
单核吞噬细胞
单核细胞（血液中）
巨噬细胞Mφ（组织）
功能
吞噬、杀灭、消化、清除病原体
直接识别（PRR）
间接识别（Fc受体）
参与和促进炎症反应
杀伤肿瘤与病毒感染细胞
加工提呈抗原
免疫调节
树突状细胞（DC）
经典DC（cDC）
未成熟DC
位于组织
摄取，加工抗原能力强
成熟DC
位于外周淋巴器官组织
提呈抗原能力强，激活初始T细胞
启动适应性免疫
浆细胞样DC（pDC）
自然杀伤细胞（NK）
淋巴细胞
不表达抗原受体，表达CD56和CD16
无需抗原预先致敏，就可直接杀伤肿瘤及病毒感染的靶细胞
直接杀伤肿瘤和病毒感染细胞
活性调节
杀伤细胞抑制受体
决定NK细胞是否行使杀伤功能
自身MHC Ⅰ类分子正常表达，抑制性受体占主导，抑制杀伤
自身MHC Ⅰ分子表达缺失或下降，非MHC Ⅰ类分子上调，活化性受体占主导，活化杀伤
胞浆区具有ITIM结构，转导抑制信号，抑制NK细胞杀伤活性
识别自身MHC Ⅰ类分子
杀伤细胞活化受体
识别自身MHC Ⅰ类分子和非MHC Ⅰ类分子
胞浆区具有ITAM结构，转导活化信号，活化NK细胞杀伤作用
作用机制
穿孔素/颗粒酶途径
分泌穿孔素（穿孔）和颗粒酶
FasL途径
表达FasL，与Fas结合
介导凋亡
TNF-α途径
分泌TNF-α，与TNFR-1结合
介导ADCC
免疫调节：分泌IFN-γ，TNF-α等细胞因子
分子
经典途径
抗原抗体复合物
活化C1
活化C4&C2
C4a、C2b
C4b2a
水解C3
C3a
C4b2a3b
C5a
C5b
C5b67
C5b678
C5b6789n
MBL途径
病原体表面的甘露糖
机体急性期反应
MBL
活化MASP
旁路途径
病原体表面、凝聚的IgG4/IgA等
C3自发水解
C3b
灭活
C3bBb
C3bBb3b
生物学作用
裂解靶细胞
调理作用
清除免疫复合物
引起炎症反应
参与B细胞应答
细胞因子的作用
抗病毒
炎症
抗肿瘤
防御素、溶菌酶、乙型溶素
固有免疫应答
作用时相
即刻固有免疫应答阶段（0~4h）
屏障，补体，吞噬细胞
早期固有免疫应答阶段（4~96h）
炎症加强（血管，细胞，血凝），发热，急性期反应，B1，γδT，NKT
适应性免疫应答诱导阶段（96h~）
DC激活（提呈抗原，表达协同刺激分子），迁入外周免疫器官
特点
非特异性：识别自身与非己
通过趋化募集，无克隆性增殖
效应迅速
无免疫耐受和免疫记忆
与适应性免疫关系
启动
调节类型和强度
协助迁移进入效应部位
协助效应
T细胞及其介导的免疫应答
T淋巴细胞
分化成熟
双阴性期（DN）
重排
双阳性期（DP）
单阳性期（SP）
阴性选择
高亲和力识别自身肽-MHC
凋亡或分化为Tr
其他
获得自身耐受
外周T细胞库
阳性选择
能与自身MHC-肽适当亲和力结合
获得MHC限制
不能活亲和力过高
凋亡（克隆清除）
表面分子
T细胞活化的第一信号
TCR
TCRαβ
Vα、Vβ决定特异性
胞内区短，不传递信号
TCRγδ
CD3
胞内具有ITAM基序，传递抗原刺激信号
γδεεζζ或γδεεζη
辅助受体（共受体）
CD4
MHC Ⅱ类分子
CD8
MHC Ⅰ类分子
协同（共）刺激分子
CD28
B7
CTLA-4
亲和力高于CD28
只表达于活化T表面
ICOS
ICOSL
PD-1
PD-L1&PD-L2
CD40L
活化T表达，B与APC表面CD40的配体
亚群
TCRαβ T
CD4+ T
Th0
Th1
主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF
促进Tc、Mφ、NK
Th2
主要分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13
促进B增殖、分化、成熟
Th17
分泌IL-17，参与固有免疫和炎症
Tfh
存在于淋巴滤泡（B区），分泌IL-21等，辅助B
Treg
CD4+CD25+Foxp3+Treg
免疫负调节，免疫耐受
CD4+Tr1
分泌IL-10
免疫负调节
CD4+Th3
分泌TGF-β
CD8+ T
Tc（CTL）
效-靶细胞识别而结合
CTL极化
TCRγδ T
初始T
效应T
记忆T
抗原处理及提呈
抗原提呈细胞
摄取、加工抗原，将抗原信息（抗原肽-MHC形式）提呈给T细胞免疫识别、应答、调节
树突状细胞（DC）、单核巨噬细胞（Mφ）、B细胞
内源性抗原提呈
胞浆蛋白
短肽
进入内质网
表达于细胞膜
外源性抗原提呈
Ag摄取、降解
MHC Ⅱ装配/Li链
Li降解/CLIP+MHC
MHC-肽复合物
交叉提呈
MHC Ⅰ
内源性
MHC Ⅱ
外源性
T细胞应答
识别阶段
非特异性结合
不识别（解离）
特异性识别（TCR-pMHC+辅助受体）
免疫突触形成（黏附分子表达增高、亲和力增强）
信号转导
T激活
活化，增殖，分化阶段
活化——双信号要求
第一信号
TCR-pMHC+CD4/CD8
只有第一信号——T细胞失能
第二信号
CD28-B7等
只有第二信号——T细胞无反应
CK
IL-1(APC)，IL-2(T)
克隆性增殖和分化
第一信号——表达IL-2受体
第二信号——分泌IL-2
IL-2与受体结合
增殖
记忆T的形成
T活化后部分分化为Tm
寿命长
对特异性抗原有记忆能力
再遇Ag时应答迅速、强、有效
效应阶段
机体防御与免疫
免疫原
固有分子模式
病原体相关分子模式（PAMP）
概念
病原体或其产物共有的，高度保守的，可被PRR识别并结合的特定分子结构
通常为不同病原体所特有，而不存在与宿主正常细胞表面。
是微生物生存或致病所必需，PAMP突变或缺失常导致病原体死亡。
是宿主固有免疫细胞泛特异性识别的分子基础，它们都是特定类别微生物所共有的，进化上高度保守的结构。
种类
G-菌的脂多糖（LPS）
G+菌的肽聚糖和脂磷酸壁
分歧杆菌和螺旋体的脂蛋白和脂肽
细菌与真菌的甘露糖
病毒的双链RNA
细菌和病毒的非甲基化CpG
酵母多糖
损伤相关分子模式（DAMP）
各种原因（如损伤、缺氧或应激等）造成细胞或组织损伤而释放的某些内源性因子
热休克蛋白（HSP）
β淀粉样蛋白
尿酸
核相关蛋白
非特异性免疫刺激剂
超抗原
可激活2-20%淋巴细胞
丝裂原
可激活2所有T细胞或所有B细胞或所有淋巴细胞
佐剂
与抗原一起或预先注射增强免疫应答或改变应答类型
抗原
一类能与BCR或TCR结合、促进B细胞或T细胞增殖、分化产生特异性免疫应答，并与应答产物（特异性抗体和淋巴细胞）起反应的物质
两重特性
免疫原性
免疫反应性
半抗原
仅具备免疫反应性的物质
抗原表位
抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团或区域
B细胞表位
多位于抗原表面，既可以是线性表位也可以是构象表位
T细胞表位
有抗原提呈细胞加工提呈的线性表位
影响抗原免疫原性的因素
☆异物性
化学性质
分子量
结构复杂性
机体因素（如遗传）
抗原剂量及进入机体方式
分类
根据诱导B细胞应答是否需要T细胞辅助
胸腺依赖性抗原（TD-Ag）
胸腺非依赖性抗原（TI-Ag）
根据来源
自身抗原
非己抗原
同种异型抗原
异种抗原
异嗜性抗原
交叉反应
抗原A
表位1
抗体1
表位2
抗体2
抗原B
表位3
抗体3
免疫识别分子
模式识别分子（PRR）
能识别多种病原体共有的某些特定分子结构，PAMP和DAMP的受体，多样性较少。
胚系基因编码，种类和多样性十分有限。
来自不同组织的同类固有免疫细胞均表达相同的受体。
识别作用具有泛特异性，能区分自身和非己。
能够介导快速的生物性反应，无需细胞增殖。
模型PRR
固有免疫细胞表面或胞内细胞器膜上
甘露糖受体（MR）
清道夫受体（SR）
Toll样受体
分泌型PRR
血清中
甘露糖结合凝集素（MBL）
脂多糖结合蛋白（LBP）
C反应蛋白
胞浆型PRR
NOD样受体（NLR）
RIG样受体（RLR）
淋巴细胞抗原受体
BCR（属于Ig）
基因结构与重排
重链（H）
V…D…J…C
V…DJ…C
VDJ…C
VDJC
轻链（L）
κ链
λ链
V…J…C
VJ…C
VJC
等位排斥
H链
14号染色体
一对染色体中只表达一条（随机）
2号染色体
一对染色体中只表达一条
结果：一个B细胞只产生一种特异性的BCR和抗体
22号染色体
被同型排斥（非随机）
多样性的产生
组合多样性
重排多样性
H链、L链配对多样性
连接多样性
核苷酸丢失
N区核苷酸插入
结果
连接部氨基酸改变（密码子改变）
连接部以后编码改变（编码框移位）
体细胞高频突变
受体编辑
特异性由Vα、Vβ决定
MHC
主要组织相容性复合体
一组决定移植组织相容性、与免疫应答密切相关的基因群，其编码产物可以提呈抗原，调控免疫应答。
MHC分子
MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因编码的能提呈抗原的蛋白质
HLA
人类白细胞抗原，人类的MHC
经典Ⅰ类，Ⅱ类基因编码
HLAⅠ类分子
HLA-A/B/C
结构
α链（重链）
α1，α2，α3，跨膜区，胞内段
β链（轻链）
β2微球蛋白（β2m）
分布与作用
有核细胞表面
提呈内源性抗原
CD8+Tc
HLAⅡ类分子
APC，胸腺上皮细胞，活化T细胞
提呈外源性抗原
CD4+Th
α1，α2，跨膜区，胞内段
β1，β2，跨膜区，胞内段
HLA-DP/DQ/DR
DPA/DPB/DQA/DQB/DRA/DRB
免疫相关功能编码
非经典的一类基因（HLA-Ⅰb）
HLA-E/F/G
与抗原肽的相互作用
肽结合区（分子基础）
锚定位
抗原肽上与MHC结合的特定部位
锚定残基
抗原肽锚定位上的特定氨基酸残基
共同基序
某一MHC分子所能提呈（结合）的抗原肽，具有相同的锚定残基
专一性
包容性
遗传特点
高度多态性
一个基因座位在群体中含有多个等位基因
单体型遗传
一个来自父方，一个来自母方
共显性表达
连锁不平衡
生物学功能
参与固有免疫应答
提呈抗原，参与适应性免疫应答
启动免疫应答
参与T细胞在胸腺中的成熟
决定个体的疾病易感性
调控机体免疫功能
临床应用
器官移植
HLA异常表达和疾病
HLA与疾病的关联
HLA与亲子鉴定和法医学
白细胞分化抗原（LDA）
造血干细胞分化为不同谱系，各谱系分化的不同阶段以及成熟细胞活化的过程中表达的细胞表面分子
大多是穿膜的糖蛋白：胞外区，穿膜区，胞浆区
命名
以分化群（CD）命名：14组，CD1~CD364
参与免疫识别
作为抗原提呈分子或识别受体
参与免疫细胞的粘附、活化和效应
作为受体与基质中可溶性介质结合
LDA和AM的应用
区分、鉴定和纯化不同谱系、不同阶段和不同活化状态的细胞
免疫学诊断
防治疾病
黏附分子（AM）
一类介导细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的分子的总称。
免疫球蛋白超家族（IgSF）
整合素
其配体为细胞外基质
选择素
白细胞（L）选择素
淋巴细胞归巢受体
血小板（P）选择素
内皮细胞（E）选择素
参与免疫
参与炎症
参与淋巴
免疫效应分子
抗体（Ab）
基本结构
单体结构
Y形分子
2条重链
5类
γ-IgG
亚类：γ1~4
通过胎盘
再次应答
人体中的最主要抗体
α-IgA
分泌型
sIgA二聚体——粘膜免疫
μ-IgM
五聚体
mIgM是BCR
初次应答，早期防御
δ-IgD
mIgD是BCR
ε-IgE
结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞，介导Ⅰ型超敏反应
抗寄生虫
2条轻链
2型
κ
λ
亚型：λ1~44
链间二硫键连接
可变区与恒定区
V区
不同Ig之间序列变化很大
C区
序列相对恒定
功能分区（domains）
L链
VL
VC
IgG、IgA、IgD
VH、CH1、CH2、CH3
IgM、IgE
VH、CH1、CH2、CH3、CH4
补体结合位点
IgG的CH2
IgM的CH3
铰链区
IgM、IgE无铰链区
高变区（HVR）
互补决定区（CDR）
VH和VL个3个区域（共6个）构成一个抗原结合位点（ABS）
Ig的水解
木瓜蛋白酶水解
IgG→2Fab（抗原结合片段）+Fc（可结晶片段）
胃蛋白酶
IgG→F（ab'）2+pFc'
抗原结合价
Fab-一价
F（ab'）2-二价
辅助结构
J链（joining chain）
IgA、IgM
分泌片（SP）
保护sIgA不被蛋白酶水解
识别抗原与中和作用
单体二价
IgM五聚体五价
激活补体
通过Fc受体结合细胞
调理吞噬作用：中性粒细胞，巨噬细胞通过抗体和补体完成
ADCC：NK等细胞完成的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用
介导Ⅰ型超敏反应（IgE）
通过胎盘和粘膜（IgG和IgM）
单克隆抗体
一个淋巴细胞产生一种抗体，针对一种表位
高度均一（结构，特异性）
杂交瘤技术制备
细胞因子（CK）
由免疫细胞及组织细胞分泌的，在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性蛋白或多肽，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调节免疫应答。
低分子质量：可溶性小分子蛋白质
半衰期短
通过结合受体发挥作用：高效性
作用范围小：通常自分泌或旁分泌，少数内分泌
多效性，重叠性，协同性，拮抗性，网络性
白细胞介素（IL）
早期发现的一类由白细胞分泌，并在白细胞之间传递免疫调节信息的生物分子
功能：调节免疫应答，刺激造血和介导炎症反应等功能
集落刺激因子（CSF）
一组在体内外均可选择性刺激多能造血干细胞增殖分化，并形成某一谱系细胞集落的细胞因子
（G-CSF）巨噬细胞
（M-CSF）粒细胞
（GM-CSF）粒细胞和巨噬细胞
（SCF）干细胞因子
（EPO）红细胞生成素
（TPO）血小板生成素
IL-3，IL-7
干扰素（IFN）
能干扰病毒在宿主细胞内的复制
功能：抗病毒，抗肿瘤，免疫调节
Ⅰ型
IFN-α：淋巴细胞，单核-巨噬细胞，pCD，病毒感染细胞
IFN-β：成纤维细胞
Ⅱ型
IFN-γ：活化的T细胞和NK细胞
肿瘤坏死因子（TNF）
能造成肿瘤组织坏死的一类细胞因子
TNF-α：巨噬细胞产生
TNF-β：淋巴细胞产生
免疫调节，抗感染，抗肿瘤，介导炎症反应，内毒素性休克（TNF-α）
生长因子
一类可刺激不同类型细胞生长和分化的细胞因子
转化生长因子-β（TGF-β）
血管内皮细胞生长因子（VEGF）
神经生长因子（NGF）
表皮生长因子（EGF）
成纤维细胞生长因子（FGF）
血小板生长因子（PDGF）
趋化因子
一类分子质量低，具有趋化效应的细胞因子
功能：招募并激活血液中的中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞等进入炎症或肿瘤部位
C亚家族：XCL1~2
CC亚家族：MCP-1，MIP-1α
CXC亚家族：IL-8
CX3C亚家族：Fractalkine
刺激造血
介导和调节固有免疫
介导和调节适应性免疫
细胞因子与疾病
肿瘤
超敏反应
自身免疫病
细胞因子与疾病治疗
与大分子蛋白质结合或交联后变成完全抗原
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