新药I至IV期临床试验要览
2019-05-05 10:30:18 2 举报AI智能生成
本文章信息源于公众号金玉良研，系读书笔记。
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大纲/内容
1.新药I期临床试验设计之要览
1.1新药I期临床试验概述
1.1.1新药的临床前试验
通常不能直接进行人体试验
在某些动物身上反复试验
此阶段试验表明此“新药”对某种特定疾病有疗效和安全性
在严格条件下，用于小规模人体试验，即新药I期临床试验
1.1.2新药I期临床试验
本期试验在“临床前新药临床试验基本成功”的前提下
初步确定临床药理学及人体安全性试验
目的是观察人体对新药的耐受程度、药代动力学和药效动力学过程
为制定新药的给药方案提供最基本的依据
1.1.3耐受性试验
为了获得药物对人体安全性的最基本信息
为后期人体药代动力学试验提供相对安全的剂量范围
单次给药耐受性试验
多次给药耐受性试验
耐受性试验就是试图摸索出剂量范围，为后续的药代动力学试验提供安全剂量范围
为新药II期临床试验提供安全的几个剂量点
1.1.4药代动力学（Pharmacokinetics, PK）
研究药物在人体内相关的动态过程和规律
吸收
吸收程度
用血浆药物浓度vs时间曲线下的面积（AUC）表示，AUC越大表示药物被吸收的越完全
吸收速度
以用药后能达到的最高血药浓度（Cmax）以及达到（Cmax）所需要的时间（Tmax）来表示
分布
反映药物在人体内分布特点的指标叫做表观分布容积（Vd,单位为L/kg）
用数学方法来估算在给予一定剂量的药物后，人体接触药物的程度和强度，而不是实际分布数量
代谢
药物经代谢后结果不尽相同
有些药物代谢后的产物失去了原来的作用活性（即灭活）
有些药物代谢后的产物比原药活性更强，甚至产生新毒性
如何反应，过程复杂，此处从略
排泄
PK参数
1.1.5药效动力学（Pharmacodynamics,PD）
定量描述药物随其浓度变化产生的药理效应，即药物浓度-效应关系。
PD参数
1.2新药I期临床试验设计要点
1.2.1严格遵守医学伦理道德
1）向伦理委员会提出申请
2）待伦理委员会审批下发正式文件
3）获得健康志愿者的书面知情同意
4）准备好开展新药I期临床试验的一切条件（包括病房）
5）做好在新药I期临床试验中可能会出现的一切突发事件的应急处置准备工作
1.2.2正确把握三要素
1.2.2.1受试对象
1）种类的确定
通常受试对象是18-45岁健康成年男女志愿者，而不是某病患者。
特殊情况下，需选择特定人群中的志愿者。
如：新药为抗肿瘤的化疗药物，可选择相应的癌症患者作为受试对象；
如：新药为治疗妇科疾病的，只选择女性志愿者；
如：新药为治疗前列腺疾病的，只选择男性志愿者。
2）质量标准的确定
受试对象
纳入标准
排除标准
中止标准
终止标准
剔除标准
3）样本含量的确定
没有严格的方法确定I期临床所需样本含量
通常情况下，若有多个剂量组，每个剂量组的样本含量大约5-6人；最高剂量组可为8-12人
1.2.2.2影响因素
1）试验因素
药物剂量（或浓度）
观测时间
2）重要的非试验因素
1.2.2.3评价指标
1）耐受性或者安全性评价指标
一般包括：生命体征、心电图、血尿粪常规、肝肾功能、出（凝）血试验、血糖和血脂、各种酶检查及出现的不良事件，根据需要进行B超、胸片和脑电图等特殊检查。
2）单次给药药代动力学评价指标
高、中、低三个剂量组
3）多次给药药代动力学评价指标
1.2.3严格遵守四原则
1.2.3.1对照原则
在新药I期临床试验中，多数场合下采用自身对照
1.2.3.2随机原则
1.2.3.3重复原则
1.2.3.4均衡原则
1.2.3选择合适的设计类型
第一类，有携带效应的设计类型
第二类，无携带效应的设计类型
2.新药II期临床试验设计之要览
2.1新药II期临床试验概述
2.1.1何为新药II期临床试验
属于有效性初步评价的临床试验
目的是初步评价药物对目标适应患者的有效性和安全性
为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据
可根据具体研究目的，采用多种形式，包括多中心随机双盲阳性药对照临床试验
2.1.2何为新药IIa期与II b期临床试验
新药IIa期临床试验
用于探索药物剂量
新药II b期临床试验
已知比较合适的使用剂量，增大样本含量后进行临床试验是为了评估药物的有效性和安全性，此时的临床试验被称为新药IIb期临床试验
一般若不特别说明，新药II期临床试验即指新药IIb期临床试验
2.2新药II期临床试验设计要点
2.2.1新药II期临床试验设计概述
与I期试验设计要点基本相同，也是需要着重解决与“三要素”“四原则”“设计类型”有关的问题
若干细节有别于新药I期临床设计
还需解决其他问题，如样本含量和比较类型的确定等
2.2.2严格遵守医学伦理道德
1）研究者应首先向拟开展临床试验研究所在单位有资质的伦理委员会提出申请，得到正式批准后，方可开展临床试验研究
2）必须让受试对象清楚知道他们将参与一个什么样的临床试验，在这个试验中他们将获得哪些利益，将会面临哪些风险；一旦出现风险，他们将获得什么样的补偿
3）不仅受试对象要在知情同意书上签字，而且，开展临床试验的负责人也应该在知情同意书上签字
2.2.3正确把握三要素
2.2.3.1受试对象
1）种类的确定
选择与此新药有适应症的某病患者为受试对象，而不是健康志愿者
2）质量标准的制订
结合所研究的疾病特点，从系统全面且具有可操作性的角度考量，仔细制定出称职的五个质量标准
纳入标准
排除标准
中止标准
终止标准
剔除标准
为使新药能够适应临床应用，对受试对象限制条件应该放宽一些，如年龄通常为18-60岁
3）样本含量的确定
依据两个方面
1）我国有关的政策法规和指导原则
2）根据拟采用的设计类型、比较类型和主要评价指标的情况，并依据相应的计算公式或统计软件计算出来
2.2.3.2影响因素
1）试验因素
一般来说，II期临床试验中只考虑一个试验因素，即药物种类，其两个水平分别为新药与对照药。
如果在新药IIa期临床试验中，设置新药的低、中、高三个剂量组，再设置一个安慰剂对照组，就属于一个试验因素，即新药剂量，其四个水平分别为零、低、中、高剂量。
2）重要的非试验因素
由于在新药II期临床试验中，较大地放宽了受试对象条件，所以就引入了很多重要的非试验因素
例如多个临床试验中心、受试对象来自不同地区、患者所患疾病的严重程度和患病时间长短等
2.2.3.3评价指标
1）评价指标的确定
诊断性评价指标
疗效性评价指标
安全性评价指标
每一大类评价指标可分为“主要指标”和“次要指标”
2）评价指标的观测
必须结合基本常识和专业知识，慎重考虑，妥善安排
3）评价指标观测的质量
观测时间点选择合适
测定方法稳定、准确
测定者责任心强、技术娴熟、试验数据记录实时、精准
2.2.4严格遵守四原则
2.2.4.1对照原则
若已知新药疗效比安慰剂好，则需要以某阳性药为对照药。
此处阳性药指在性能和功能上与性能最为接近，且到目前为止是国内外已用于临床的现有药物中疗效最好的药物
若尚不知新药的疗效是否比安慰剂好，必须先开展新药IIa期临床试验，设置一个安慰剂对照组，同时，还设置几个不同剂量的新药组，后者之间形成互相对照。
待新药IIa期临床试验结束并能确定一个合适的剂量后，再开展新药IIb期临床试验，此时，就应当设置阳性药为对照药
2.2.4.2随机原则
在本期试验中，一般要求采用随机化方法将全部受试对象均分到各组中去
随机化方法很多，如中央随机化法、区组随机化法、分层随机化法
2.2.4.3重复原则
重复原则的具体遵守情况体现在有根据地估计样本含量上
参见前面的“2.2.3正确把握三要素”中的“样本含量的确定”
2.2.4.4均衡原则
严格遵守均衡原则的关键是要把握好两个环节的质量
受试对象质量标准的制订
找准找全并有效控制重要的非试验因素
2.2.5选定合适的设计类型
在新药II期临床试验中，可以采用的设计类型比较多
最常用的设计类型为单因素两水平或多水平设计
设计类型选择的价值主要体现在数据分析阶段
2.2.6选择合适的比较类型
2.2.7制订并严格遵守标准操作规程
大多新药II期临床试验都叫做“多中心、随机、双盲、***对照的II期临床试验”
“多中心”临床试验意味着此临床试验将涉及多个临床试验单位和很多临床试验研究者
“多中心”临床试验对临床试验的质量提出了严峻的挑战
解决以上难题的一个重要举措是“制订并严格遵守标准操作规程”
2.2.8制订并严格遵守质量控制策略
在新药II期临床试验全过程总，会随机出现很多难以控制的影响因素（如来自环境和条件的变化、研究者和受试者心理变化），要及时发现并妥善处理，否则会影响临床试验结果的正确性。
所以必须制定并严格遵守质量控制策略，以便在临床试验刚出现偏差时，就能实时精准发现，并能以最合理的方式进行处置，使偏差降到最低限度
在分配受试对象时，恰当地采取双盲或者三盲的做法
启用中心试验室测定主要的定量评价指标的数值
以上都是临床试验中质量控制策略的重要内容
3.新药III期临床试验设计之要览
3.1新药III期临床试验概述
新药III期临床试验是评价药物有效性的确证性试验
其目的是基于新药II期临床试验的结果，进一步验证药物对目标适应症的有效性和安全性，评价利益与风险之间的关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据
3.2新药III期临床试验设计要点
设计要点与新药II期临床试验设计要点基本相同
所不同的是，样本含量需求增大
一般来说，若新药II期临床试验中的样本含量平均为240例，那么III期的样本含量大约是480例
基于新药II期临床试验的结果和取得的经验，还应适当调整受试对象的质量标准（特别是纳入标准和排除标准）
记录更为贴切的非试验因素的取值
适当扩大特殊受试人群和选择更合适的评价指标
从而验证药物的有效性和安全性，并未药品标识、药品说明书和医生处方提供初步证据
4.新药IV期临床试验设计之要览
4.1新药IV期临床试验概述
新药IV期临床试验属于新药上市后再评价的一种形式，它本身并非是一个真正意义上的“临床试验”，而属于“临床观察、总结、分析与评价”
目的是考察在非严格监督的广泛使用（样本含量在2000例及以上）条件下药物的疗效和不良反应，评价此药物在普通或者特殊人群中使用的利益和风险关系，以及改进用药剂量等多项内容
新药IV期临床试验/观察试图通过扩大受试人群，对前期临床试验中未研究过的人群（如儿童和老年人）开展研究/观察，从而对上市前临床试验所得结果和结论的偏差进行校正，尤其是探讨和发现此药物的远期疗效和罕见不良反应，弥补先前临床试验缺乏的资料和信息，为临床合理用药提供依据。
4.2新药IV期临床试验/观察设计要点
4.2.1手段为临床观察
一般只能被动的观察服用此药物的患者所产生的效应
4.2.2观察和记录的内容
服用此药的剂量和持续时间、合并用药的情况及持续时间
患者同时患病的种类和严重程度以及持续时间
患者的生活习惯和方式
患者的身体和心理基本素质以及睡眠质量
其他需考虑的影响因素
4.2.3携带式多因素设计类型
目的在于：通过大样本和多因素的观察和研究，再通过科学严谨的统计分析，剥离出其他因素的影响后，呈现出此新药的“真实疗效”和“净不良反应”
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