基于AI的AMD眼底液体监测和治疗活动监控
2022-03-17 14:30:19 0 举报AI智能生成
AI-based monitoring of retinal fluid in disease activity and under therapy U. Schmidt-Erfurth, G. S. Reiter, S. Riedl, P. Seebock, W. D. Vogl, B. A. Blodi, et al. Prog Retin Eye Res 2022 Vol. 86 Pages 100972 Accession Number: 34166808 DOI: 10.1016/j.preteyeres.2021.100972
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大纲/内容
视网膜液体的最新研究
黄斑疾病治疗发展
OCT影像技术
非侵入式
有效地诊断设备，“影像金标准”
anti-VEGF治疗手段
雷珠单抗；安伯希普
nAMD，新生血管性黄斑病变
DME，糖尿病黄斑水肿
RVO，视网膜静脉阻塞
视网膜液体和视功能的关联
视网膜液体类别
IRF，视网膜内液
SRF，视网膜下积液
RPE，视网膜色素上皮下的液体
视网膜液体最佳视力矫正（BCVA）关联
黄斑疾病的难题
有观点认为：有时候过于宽松的治疗方案，导致现实世界中治疗结果不够理想的原因
现实世界中眼科医生没有能够充分利用大量的高分辨率的OCT影像
临床医生仅靠OCT诊断有较高的误诊率，如果加入眼底检查和临床记录能提升其诊断准确性
黄斑疾病中视网膜液体的来源和多类疾病以及标志物的互相影响作用
黄斑疾病积液来源
流入和流出机制的不平衡导致
两种渗出类型：Transudation和exudation
Transudation：液体通过完整细胞膜渗漏
exudation：液体通过受损的细胞膜和其他屏障缺陷渗漏
类比：渗出性胸腔积液（Transudation），由于毛细血管压强增高或肿大引起；炎症或感染引起的渗出性胸腔积液（exudation），由于细胞膜破坏或通透性屏障缺陷导致。类似的是DME和nAMD
黄斑液体与视网膜各层的关系来分类
神经感觉视网膜内部
神经感觉视网膜下方
视网膜色素上皮上方或下方
VEGF家族与新生血管、渗出
VEGFR-1可通过介导单核细胞间接影响血管生成
VEGFR-2是视网膜疾病中脉络膜和视网膜新生血管形成的主要通路，且能引起血管通透性增强
缺氧与VEGF调控
缺氧会诱导VEGF
VEGF上调，细胞间粘附分子-1分离，导致血管内皮细胞损伤，使其其通透性增强和渗出
VEGF上调导致黄斑水肿和形成新生血管
VEGF表达情况是液体增减、分布以及容积量动态变化的重要特征
血-视网膜屏障缺陷与渗出
新生血管性黄斑病变中液体产生由于细胞膜受损或新生血管的血-视网膜屏障缺陷导致的渗出，E渗出；多余的液体可能发展为T渗出或非E渗出
SD-OCT可观察到此类液体
囊肿、视网膜色素上皮等与液体的关联
SD-OCT可鉴别假性囊肿，视网膜中的微囊，囊肿可能干扰渗出诊断
视网膜色素上皮功能损伤可能与液体发展有关
基于OCT影像的nAMD疾病分析与VEGF的表达
OCT影像技术展示了视网膜内新生血管的起源
type1，2，3三种新生血管类型
息肉状脉络膜血管病（PCV）定为type1类型（以前的隐匿型新生血管）
经典脉络膜新生血管CNV定为type2类型
非起源于脉络膜的新生血管，以前叫血管瘤样增生，现在划归type3类型
AMD的特异性表型是基于脉络膜的厚度来的
脉络膜变薄与type3型、视网膜下沉积和黄斑萎缩相关
脉络膜增厚与type1型相关
过量的VEGF释放会导致黄斑水肿和视功能缺失，OCT能够测量出黄斑液体的存在，可以间接测量VEGF的释放水平
视网膜液体与糖尿病黄斑病变
视网膜功能和形态依赖血-视网膜屏障的功能
周细胞缺失（糖尿病早期的重要病理特征），弱化屏障作用，影响内皮细胞，对VEGF产生反应
视网膜间液是DME中最常见的液体
玻璃体内的VEGF的抑制作用不能立刻逆转周细胞的消耗过程，相比nAMD，DME中液体变化分辨率要慢，需要辅助测量
血管生长素1和2在视网膜功能和周细胞存活中有重要作用
血管生长素2在糖尿病中会过表达，其与血管退化、周细胞脱离和血管渗漏有关
新药faricimab，罗氏双特异性抗体，已过III期实验，相比雷珠单抗，治疗DME更有效
可借助AI工具进行黄斑液体的动态量化，评估和验证治疗方法效果
muller细胞与视网膜渗漏和血-视网膜屏障有关
DME在病理学上的多重生物学改变因彼此间相互作用导致加强，在神经感觉层的分布上有所体现
大多数的视网膜间液体出现在中央凹（黄斑），然后是周围中央旁环和中央环周边
目前对视网膜色素上皮的研究较少，其会由于DME影响，产生视网膜下积液
提示光感受器参与DME中血-视网膜屏障障碍的加重过程
人类专家与AI方法对视网膜液体的评估对比
anti-VEGF药物治疗已成为DME和RVO的标准治疗方法，但是临床试验和常规实践中很难确定最佳的监测和治疗方案
T&E方案接受度越来越广，提倡在液体出现前主动干预，根据患者的反应来制定注射方案
视网膜间液是很难精确监测的生物标志物，而且现实中各种多样性使得精确检测更加困难
三种方法：1.囊肿识别
2.单视网膜层增厚测量
3.视网膜总厚度测量
整体视网膜容积指标没有用做临床试验，主要原因是分割错误和编辑标记边界线工作量大
定量评估视网膜液体，并且将其分析分型有助于做最佳治疗决策
人类专家存在的的问题：个体之间的结论差异大
AI的情况：
1.在一项研究中基于模型预测视网膜液的存在与否，缺少精确的容积量化
2.AI对比临床医生的比较工作较少
基于AI的视网膜液体定位和量化方法
传统机器学习
05年，基于OCT影像的液体分割
01年，06年，利用Graph-cuts图割算法
97，99年水平级类算法
12，15，15，16，16，17年工作基于以上方法的改进
评价指标：dice、DSC、ROC、AUROC、AURP
深度学习
基于监督学习的视网膜液体定位
15年，基于OCT影像切片后二分类IRF与SRF
17年，利用U-net分割IRF
17年，实现IRF和SRF的分割
18年，级联Unets分别实现视网膜分割和IRF的分割
DeepMind提出基于OCT的诊断和临床诊断系统，实现了IRF和SRF分割，精度未报道
18年，利用U-net实现了IRF、SRF、SHRM和PED的分割
19年，利用U-net结合随机森林和图隔算法来实现视网膜液fenge
20年，利用U-net实现OCT和OCTA影像中的视网膜液分割
基于弱监督的OCT分割
15年利用先验空间分布知识，结合与空间知识相关的标签来间接实现OCT对应标签部位分割
18，17，18年利用图像可解释性技术，但是准确性一般
无监督学习方法：
19年，首先在正常视网膜图像训练分割模型，后在异常图像上使用，其中的不确定部分作为异常
17年，利用GAN来训练生成健康图像，后使用该模型生成异常图像的“健康”版本，查看二者差异
20年，利用Gans来生成多样性数据或转换风格实
针对视网膜液体有无的检测
16年基于nAMD的OCT影像数据实现91%的的液体有无检测模型
20年，利用DeepMind发布算法对AMD数据实现IRF和SRF有无的检测
18年，利用迁移学习方法（ImageNet预训练，oct影像finetune），识别健康和nAMD个体
17年，利用VGG16，实现二分类（健康和AMD）
19年，利用ResNet（ImageNet与训练），实现二分类（健康和AMD），对比了人类专家
视网膜液体进展的量化建模：建模来模拟最佳视力矫正（BCVA）发展和治疗
以线性混合模型来进行时间序列信息的分析：以分段线性模型来预测多个时间点的BCVA变化
20年评估DME患者首次注射药物后和随后的BCVA、IRF以及SRF平均变化，此外加入了给药类别作为协变量（aflibercept、贝伐单抗、雷珠单抗），证明aflibercept比贝伐单抗诱导液体减少效果更好
建模分析视网膜结构和功能的联系：分析中心视觉发展与视网膜液体的关系
17，20年 建模不同视网膜位置的液体体积，分析不同液体类型与位置和视力关联
基于AI的治疗效果分析（anti-VEGF）
分析选择不同的治疗方案对视网膜液体容积的影响
治疗方案极大地影响液体测量，相比更积极的T&E方案，PRN评估会更稳定，由于T&E治疗过于积极，可能不会存在液体，使得分析液体-功能的相关关系更困难
分析中央视网膜厚度变化和视网膜液体变化对治疗效果的预测
在nAMD显示SRF和IRC、PED的空间相关性较低
IRC和PED的位置上具有一定共性
针对nAMD的视网膜液体分辨率的测量
人工手动标注
每个OCT需要大约15小时来标记分割
不同医生的标记差异巨大
AI的自动检测量化
HARBOR实验，24个月随即多中心III期研究，评估不同剂量和不同方案的雷珠单抗疗效，利用DL自动识别、量化黄斑液
同一组设计了另一组实验，利用OCT影像预测对anti-VEGF治疗的需求
针对糖尿病黄斑水肿的视网膜液体分辨率测量
20年，利用CNN来识别治疗反应，定义CRT降低10%，以此来区分反映良好与否
CRT已经被证明为DME中视网膜液的有效标志物
针对视网膜静脉阻塞的视网膜液体分辨率测量
RVO患者接受首次注射后，大部分的IRF被吸收（95%），随后几个月进一步下降，最后低于1%；SRF的下降与IRF类似
基于OCT影像的黄斑液检测有助于分析RVO的疗效评估
在各类疾病中的视网膜液体检测
黄斑液体体计测量可以对黄斑液相关疾病治疗提供指导
现实世界数据的验证
基于AI方法的视网膜液体量化与功能关联分析
精确的量化来分析液体-功能关系
液体的量化作为功能的结果来预测
目标通过AI确定液体类型，作为治疗干预和功能反应的指南
超越功能和形态的测试与验证
液体定量和光感受器关联
流体定量与nAMD的损伤和功能恢复关联
针对nAMD的液体和功能分析
液体定量和流体定量和BCVA等关联
针对糖尿病黄斑水肿的液体和功能分析
液体定量和BCVA关联
针对视网膜静脉阻塞的液体和功能分析
研究工作还不够深入，相比DME和AMD
AI检测视网膜液体的挑战和潜力
传统方法：CTR增厚，相对模糊；基于AI：自动液体分割，更详细分析疗效和进展
减少人为主观偏差
现实世界中的问题
验证、数据标准等
人群人种
初步验证，需持续检测和监视
不同设备、新的疾病推广
可解释性和不确定性
糖网筛查
提升AI性能的技术方案：工作流、模型更新和学习方式、工作部署方法等
持续学习
部署前的评估，与特定临床工作流程集成
预测的结果展示方式
基于OCTA的脉络膜新生血管和糖尿病黄斑水肿分析
基于OCTA的nAMD诊断
OCTA可以诊断临床前，非渗出性脉络膜病变
20年提出利用OCTA影像自动分割黄斑新生血管和脉络膜新生血管
基于OCTA的诊断糖尿病黄斑病变和视网膜疾病
OCTA可以通过量化所有神经丛的非灌注区（NPA）来区分DR的严重程度
展望
不只是视网膜液体和VEGF，发现更多的临床亚标志物
利用AI的高敏感型，通过复杂生物学干预实验来评估各种亚临床水平的影响，来更新和设计新的治疗策略
基于AI的亚临床生物标志物识别和量化，增强疾病的筛查能力
实现对接受治疗的数百万人进行有效地临床检测以及通过对高危患者进行有效的筛查进行早期干预
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