生物技术制药思维导图
2021-11-01 22:09:11 5 举报AI智能生成
生物技术制药思维导图是一种以生物技术为核心的制药过程的可视化工具。它通过图形化的方式，将生物技术制药的各个步骤和环节进行清晰的展示，包括生物资源的开发利用、基因工程、细胞工程、蛋白质工程、药物设计与筛选、药物制剂与质量控制等。这种思维导图可以帮助我们更好地理解和掌握生物技术制药的全过程，提高制药效率和质量。同时，它也可以作为教学和研究的重要工具，帮助学生和研究人员快速掌握相关知识，提升科研能力。
作者其他创作
大纲/内容
绪论
生物技术
含义：应用生物学、化学和工程学的基本原理，利用生物体（包括微生物，动物细胞和植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶）来生产有用物质，或为人类提供某种服务的技术。
包括：基因工程、细胞工程、抗体工程、蛋白质工程、酶工程等。
内容
生物医学技术
生物技术疫苗
生物技术诊断
农业生物技术
家畜生物技术
海洋生物技术
发展史
传统生物技术阶段：主要以酿造术为技术特征
酿造啤酒
发酵面包
制醋
近代生物技术阶段：以微生物发酵技术为主要技术特征
1674年高倍显微镜观察微生物
1865年证明了发酵原理
1928年发现青霉素
1940年分离出青霉素
现代生物技术：以基因工程为首要标志的技术特征
重组DNA
细胞融合
酶和细胞固定化
现代生物发酵
现代生物反应工程和分离工程
蛋白质工程
生物技术制药
概念
采用DNA重组技术，按照人的设想，借助动植物微生物来生产所需的医药品。
特征
高投入
高技术
高风险
高收益
应用
基因工程制药
细胞工程制药
单克隆抗体技术
动物细胞培养
植物细胞培养及生产次级代谢产物
酶工程制药
发酵工程制药
前景与展望
利用新发现的人类基因开发新型药物
新型疫苗的研制
基因工程活性肽的生产
新型生物反应器和新型生物技术的不断出现
基因工程制药
概述
生物技术的核心就是基因工程，于20世纪70年代诞生，最先应用在医药科学领域。
用途
主要用于癌症、人类免疫缺陷病毒性疾病、心血管疾病和糖尿病等
优点：方便有效地解决传统生物制药的问题，从质和量上都有改进
可大量生产股过去难以获得的生理性蛋白和多肽
可以保证足够数量的生理活性物质
可以挖掘更多的内源性生理活性物质
可以扩大药物筛选来源
基本过程
获得目的基因
组建重组质粒
构建基因工程菌或细胞
培养工程菌
产物分离纯化
除菌过滤
半成品鉴定
成品鉴定
包装
动物细胞制药
概述
以动物细胞或其他组成成分为研究对象，对细胞及其组分进行操作、加工或改造，使其按照人的意图发生机构或功能等生物学特性的改变，获得人类所需的生物产品或创出新的动物品种的一门综合性技术科学
动物细胞形态
贴壁细胞：生长需有帖附的支持物表面，自身分泌或培养基中提供的帖附因子才能在该表面上生长
成纤维细胞型
上皮细胞型
悬浮细胞：生长不依赖支持物表面，在培养液中呈悬浮状态生长。
兼性贴壁细胞：生长不严格依赖支持物。
动物细胞生理特点
细胞分裂周期长
细胞生长需帖附于基质，并有接触抑制现象
正常二倍体细胞的生长寿命时有限的
对周围环境十分敏感
对培养基要求高
动物细胞蛋白质的合成途径和修饰工程与细菌不同
生产用动物细胞要求与获得
要求
原代细胞
二倍体细胞系
特花细胞系
融合细胞系
重组工程细胞系
种类
W1-38
MRC-5
CHO-K1
BHK-21
Vero
基因工程细胞的构建和筛选
选择合适的动物细胞：CHO-dhfr、BHK-21、SP2/0等
表达载体的构建
病毒载体：牛痘病毒、腺病毒、逆转录病毒、杆状病毒
质粒载体：在细菌和哺乳动物细胞体内都能扩增
基因载体的导入和高效表达工程细胞株的筛选
钙离子沉淀法
电穿孔法
细胞库的建立
原始细胞库
生产用细胞器
抗体工程制药
发展阶段
1890年Behring发现白喉抗毒素
1975年Kohler创建杂交瘤技术单克隆抗体
1994年Winter以基因工程方法制备抗体
噬菌体抗体库技术
基本方法
获取目的基因
抗体库技术的载体
淘选与筛选
表达与鉴定
特点
模拟天然全套抗体库
避开两人工免疫和杂交瘤技术
可获得提高亲和力的人源化抗体
基因工程抗体表达
原核细胞表达
真核细胞表达
转基因植物表达
转基因动物表达‘
抗体诊断试剂
抗体诊断药物
血清学鉴定的抗体类试剂
免疫标记技术用的抗体类试剂
体内导向诊断药物
免疫标记技术用的抗体
荧光诊断试剂
免疫酶抗体诊断试剂
放射免疫用抗体诊断试剂
导向诊断药物
放射性免疫标记抗体
肿瘤放射免疫显像
抗体治疗药物
抗癌药物偶联的抗体药物
常用的抗癌药物
抗体类药物逆转抗药性
毒素偶联的抗体药物
毒素及其换代品
免疫毒素制备
毒素的来源
细菌毒素
植物毒素
载体的种类
小分子抗体FV或SCFV
细胞生长因子
激素
CD4
制备方法
免疫毒素临床应用
植物细胞工程制药
概念
以植物组织为基本单位，在离体的条件下进行培养、繁殖或人为的精馏操作，使细胞的某些生物学特性按人们的意愿发生改变，从而改良品种或加速个体的繁殖，或得到有用物质的过程
基本技术和理论基础
常用技术
植物组织培养
又叫离体培养，指从植物体分离出符合需要的组织、器官或细胞，原生质体等，通过无菌操作，在无菌条件下接种在含有各种营养物质及植物激素的培养基上进行培养以获得再生的完整植株或生产具有经济价值的其他产品的技术
植物体细胞杂交
又称原生质体融合（Protoplast fusion ）是指将植物不同种、属，甚至科间的原生质体通过人工方法诱导融合，然后进行离体培养，使其再生杂种植株的技术。植物细胞具有细胞壁，未脱壁的两个细胞是很难融合的，植物细胞只有在脱去细胞壁成为原生质体后才能融合，所以植物的细胞融合也称为原生质体融合。
理论基础：植物细胞具有全能性
概念：细胞的全能性是指生物体细胞具有使后代细胞形成完整个体的细胞
原因：是生物体的每一个细胞都含有该物种所特有的全套遗传物质及发育为完成个体所必需的全部基因
植物细胞工程发展简史
探索阶段
培养技术的建立
腺嘌呤/生长素比例是控制芽和根形成的主要条件
器官分化的激素模式变为激素/生长素的比例关系
植株再生成功
应用阶段（20世纪70年代后）
原生质体培养取得重大突破
花药培养取得显著成绩
微繁技术广泛应用
植物组织培养过程
离体的植物器官、组织或细胞
愈伤组织
根或芽等器官
植物体
植物细胞规模化培养及物质的培养
种子细胞的选择
种子细胞系的增殖与放大培养
大规模培养体系的建立
成批培养
连续培养
半连续培养
生物反应器特点
机械保持样式培养系统
气压搅拌式培养系统
旋转式培养系统
利用细胞培养生产要用物质
植物细胞培养生产的一般程序
选材
细胞体系建立
大量培养
产品提取与纯化
二步培养法
解决生物量生产（促进细胞分裂）
促进次生代谢产物合成
培养基中添加前体
培养基中的生长调节剂的作用
药用物质生产
生物碱
苷类物质
醌类物质
蛋白质
酶工程制药
酶的特性
催化效率高
专一性强
反应条件温和
催化活性受到调节和控制
概念
酶工程又称蛋白质工程学，是指工业上有目的的设置一定的反应器和反应条件，利用酶的催化功能，在一定条件下催化化学反应，生产人类需要的产品或服务于其它目的的一门应用技术。
酶的来源与生产
酶由生物体产生
酶的生产菌
对菌种的要求
不能是致病菌
不易退化和感染
产酶量高，最好产生胞外酶
能利用原价原料，发育周期短，易培养
生产菌的来源
目前常用的产酶微生物
酶和细胞的固定化
固定化酶的制备
固定化酶
概念
所谓固定化酶，是指在一定的空间范围内起催化作用，并能反复和连续使用的酶
优点
固定化酶可重复使用，使酶的使用效率提高、使用成本降低
固定化酶极易与反应体系分离，简化了提纯工艺，而且产品收率高、质量好
在多数情况下，酶经固定化后稳定性得到提高
固定化酶的催化反应过程更易控制。
固定化酶与游离酶相比更适于多酶体系的使用，不仅可利用多酶体系中的协同效应使酶催化反应速率大大提高，而且还可以控制反应按一定顺序进行
缺点
固定化可能造成酶的部分失活，酶活力有损失。
酶催化微环境的改变可能导致其反应动力学发生变化。
固定化酶的使用成本增加，使工厂的初始投资增大
固定化酶一般只适用于水溶性的小分子底物，对于大分子底物不适宜
与完整菌体细胞相比，固定化酶不适宜于多酶反应，特别是需要辅助因子参加的反应
方法
热处理法
包埋法
网格型
微管型
交联法
载体结合法
酶和细胞固定化模式
载体结合法
物理吸附法
离子结合法
共价结合法
选择行热变法
固定化载体
吸附载体
包埋载体
公价结合载体
固定化细胞的制备
定义
固定化细胞是指固定在水不溶性载体上，在一定的空间范围进行生命活动（生长、发育、繁殖、遗传和新陈代谢等）的细胞。
特点
有细胞特性，生物催化功能，固相催化剂的特点
制备技术
载体结合法
包埋法
交联法
无载体法
固定化酶和固定化细胞的反应器
反应器的类型和特点
间歇式游离酶反应器（用于游离酶反应后即放料
连续流动搅拌罐反应器（连续进料，连续出料）
固定化细胞是指固定在水不溶性载体上，在一定的空间范围进行生命活动（生长、发育、繁殖、遗传和新陈代谢等）的细胞。
添充床反应器（固定化酶填充于床层内。反应器内的流体的流动形态为平流形。底物以恒定的流速通过反映床。
流化床反应器（底物以足够大的流速向上通过固定化酶床层，使固体酶处于流花状态，达到混合目的）
循环反应器（部分反应液流出和新加入底物流入也液混合，在进入反应床进行循环
连续流动搅拌罐-超滤膜反应器
其他反应器
反应器选择依据
根据固定化酶的形状来选择
根据底物的物理性质来选择
根据反应的动力学特性来选择
根据外界环境对酶的稳定性的影响来选择
根据操作要求及费用来选择
酶工程研究的进展
酶的化学修饰
目的和意义
酶化学修饰是应用化学方法对酶分子施行种种“手术”，通过主链的“切割”、“剪接”和侧链基团的“化学修饰”对酶蛋白进行分子改造，以改变其理化性质及生物活性的技术。目的在于人为地改变天然酶的一些性质，创造天然酶所不具备的某些优良特性甚至创造出新的活性，来扩大酶的应用领域，促进生物技术的发展。
常用的化学修饰剂
聚乙二醇、精氨酸和赖氨酸等
化学修饰的措施
修饰酶的功能基团
酶分子内或分子间进行交联
修饰酶的辅助因子
酶与高分子化合物相结合
修饰酶的特性
热稳定性高
抗各类失活因子能力提高
抗原性消除
半衰期延长
最适的条件改变
酶学性质变化
对组织分布能力改变
酶的化学修饰前景
发酵工程制药
概述
发酵工程
是指采用现代工程技术手段，利用微生物的某些特定功能，为人类生产有用的产品，或直接把微生物应用于工业生产过程的一种新技术。发酵工程的内容包括菌种的选育、培养基的配制、灭菌、扩大培养和接种、发酵过程和产品的分离提纯等方面。
发展阶段
手工自主研发阶段
转折阶段
发酵放大技术进一步发展阶段
以基因工程为中心的时代
研究内容
菌体的培养与选育
菌的代谢与调节
培养基灭菌
溶氧
发酵条件的优化
优良菌种选育
菌种选育的物质基础：DNA
自然选育
是指对微生物细胞群体不经过人工处理而直接进行筛选的育种方法，又称为单菌落分离。
诱变育种
在人为的条件下，利用物理、化学等因素，诱发生物体产生突变，从中选择，培育成动植物和微生物的新品种。
原生质体融合
发酵方式
分批发酵
优点
对温度要求低，工艺操作简单
比较容易解决杂菌污染和菌种退化的问题
对营养物的利用率较高，产物浓度也更高
缺点
人力、物力消耗大
生产周期较长
生产效率低
连续发酵
优点
在连续发酵达到稳定后，其非生产时间要少许多，故设备利用率高，操作简单
对发酵设备以外的外围设备的利用率高，可以排除有害物质
缺点
污染杂菌几率加大
菌种的突变率提高
补料分批发酵
优点
可以通过控制底物初始浓度来消除高浓度底物对生长代谢的抑制作用
可以避免某些培养基组分高浓度下对微生物的生长及代谢的抑制甚至是毒副作用
缺点
污染杂菌的可能性要大
发酵产物提取
吸附法
沉淀法
溶剂萃取法
离子交换法
应用
在医药工业上的应用：基于发酵工程技术，开发了种类繁多的药品，如人类生长激素、重组乙肝疫苗、某些种类的单克隆抗体、白细胞介素－2、抗血友病因子等
在食品工业上的应用：主要有三大类产品，一是生产传统的发酵产品，如啤酒、果酒、食醋等；二是生产食品添加剂；三是帮助解决粮食问题
在环境科学领域的应用：污水处理中微生物的强化。
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