药用高分子材料学
2023-01-31 11:40:15 3 举报AI智能生成
药用高分子材料学知识整理
作者其他创作
大纲/内容
绪论
药用高分子材料学是高分子材料学与药剂学的交叉学科
药用高分子材料是指一类具有高分子材料特性，经过安全评价后用于药物制备和药品包装的高分子化合物
在制剂中的作用
作为常规制剂辅料，起填充、润滑、黏合等作用
药用高分子材料作为药物辅料的条件 P2
作为缓控释制剂材料，调节释药速率
骨架缓控释材料 P3
亲水凝胶型
溶蚀或可生物降解型
不溶型
包衣缓控释材料 P3
生物黏性材料 P3
离子交换树脂 P4
作为靶向和定位制剂的材料，增强靶向性和定位性
靶向制剂材料 P4
被动靶向
主动靶向
定位制剂材料 P4
作为脉冲式、自调式给药制剂材料，实现智能化给药 P5
发展概况
相关法规
GMP
GAP
GEP
药用高分子和高分子药物的区别
高分子药物有生物活性
药用高分子无活性或生物学功能
药用高分子无活性或生物学功能
高分子材料概述
基本概念
定义
高分子
特指相对分子质量很大（几万、几十万甚至上百万）的大分子
聚合物
多个重复单元以共价键连接而成的链状或网状的大分子
基础结构
组成
单体
均聚物（由同一单体聚合而成的聚合物）
共聚物（由两种及两种以上单体共聚而成的聚合物）
重复单元/链节
结构单元
聚合度
聚合物分子所含重复单元的数目
聚合度n
高分子分子量
结构单元分子量
命名
习惯命名法
系统命名法
我国系统命名法
IUPAC命名法
商品名称
分类
根据来源分类
天然
半合成
合成
根据性能和用途分类
塑料
纤维
橡胶
等等（涂料、胶粘剂、功能高分子）
根据高分子主链结构分类
有机高分子
均链高分子（主链只由碳原子构成）
杂链高分子（主链含碳原子及其他杂原子构成）
元素有机高分子
主链不含碳原子，主要有硅、硼、铝等原子和其他杂原子
侧基由有机分子构成
侧基由有机分子构成
无机高分子
主链和侧链均无碳原子
根据高分子形状分类
线型
支链型（接枝）
体型（交联）
高分子结构
一级结构（单元的化学组成、构造和构型）
键接结构
是指高分子链中结构单元之间的连接方式，包括头-头、头-尾、无规键接
序列结构
交替
无规
嵌段
接枝
立体构型
构型是指分子中原子或基团在空间中的排列方式，可分为旋光异构、顺反异构
旋光异构
全同立构，有旋光性
间同立构，内消旋
无规立构
顺反异构
全反式
全顺式
无规则
二级结构（整个高分子链的结构状态，包括分子链的长短和旋转）
高分子的相对分子质量
有多分散性，即高分子材料的都是不均一的
均聚物也是同系物的混合物
所以高分子材料的只具有统计意义，是实验测得的统计平均值
高分子的柔性
柔性
高分子链通过热运动自发改变自身构象的性质
是高分子材料性质不同于小分子物质的主要原因
根据柔性强弱分类
完全柔性链：能够在各个层次上任意自由运动，获得最多构象数的高分子链
完全刚性链：只有一种伸直状态,不能变成其他构象形式的高分子链
绝大多数高分子链位于两种极端之间
高分子链的旋转
构象是指由于单键的旋转而产生的分子在空间的各种立体形态
旋转越自由，高分子链蜷曲的趋势就越大，其不规则蜷曲的构象称为无规线团
高分子链的形态
无规线团链
螺旋链
伸直链
折叠链
高分子链的柔顺性
熵与构象数服从玻尔兹曼公式：
高分子柔性大小可以定性地用末端距 来描述
由于构象不断变化，末端据也不断变化，所以一般用均方末端距
影响柔性的因素
主链(要长)
取代基(极性要小)
规整性(规整容易结晶)
支化、交联(程度要小)
分子间作用力(要小)
温度(升温利于热运动，自然就转起来了)
其他（外力、溶剂等）
三级结构（高分子链的凝聚态结构）
基本概念
凝聚态结构
是指高分子链之间的排列和堆砌结构，也称为超分子结构
是高分子链之间相互作用的结果（这里的相互作用力指的是非共价键作用力/次价力）
是高分子链之间相互作用的结果（这里的相互作用力指的是非共价键作用力/次价力）
相互作用力/次价力
范德华力
静电力/取向力
诱导力
色散力（大小与有关）
高聚物很大，分子间相互作用力超过它的化学键键能（主价力）
所以高分子只有凝聚态没有气态
氢键
内聚能ΔE
内聚能密度(CED)
分类
非晶态结构
绝大多数高聚物都是不完全结晶，存在非晶区，所以它是高聚物中普遍存在的结构
其分子链不具备三维有序结构
晶态结构
高分子链规整度越高，结晶能力越强
具有不完善、无完全确定的熔点及结晶速度快等特点
一般所谓结晶聚合物都是部分结晶或半结晶的多晶体（存在非晶区，不易形成单晶）
取向态结构
取向是指大分子在外力作用下择优排列的过程
区别于结晶态是三维的有序，取向态是一维或二维的有序
按照外力作用方式分类
单轴取向（各向异性）
双轴取向（各向同性）
非晶态取向
链段取向（高弹态下 P39）
分子取向
晶态取向
非晶区取向（和非晶态取向一样）
链段取向（高弹态下 P39）
分子取向
晶区取向
织态结构（超三级结构）
织态结构是指不同聚合物之间或聚合物与其他成分之间的堆砌排列方式
两种或两种以上高分子的混合物称为共混高分子
物理共混
化学共混
织态结构的性质取决于组分间的相容性
完全相容（形成微观均相体系，显示不出预期特性）
完全不相容（形成宏观非均相体系，材料性能较差）
两组分半相容（形成微观或亚微观非均相体系，能在某些方面呈现［常超过原组分］优异性能）
高分子的合成及其化学反应
聚合原理
链锁聚合
一般特征
反应速度很快
瞬间形成很大的分子
反应需要活性中心
一般需要添加引发剂（initiator）
大分子形成包括三个阶段：链引发、链增长、链终止
反应过程中可能发生链转移
反应过程中可能发生链转移
分类
自由基聚合（radical polymerization）
特点
慢引发、快增长、速终止
链引发
控速步
链终止
偶合终止
两个链的自由基结合在一起，形成稳定的大分子的反应
歧化终止
一个链自由基失去1个链端上的βH·形成双键
另一个链的得到对方的H·形成饱和链端的反应
另一个链的得到对方的H·形成饱和链端的反应
链转移
转移剂通常是溶剂、单体或引发剂等小分子物质，有的也可能是大分子
会降低聚合物的聚合度，不影响聚合速度(活性中心没减少)
阻聚反应
反应体系中某些物质能与自由基，形成稳定分子或自由基，使聚合反应不能继续链增长或链转移的反应
少量阻聚剂即可停止自由基反应
阻聚剂
加成型
包括醌类、芳族硝基类、酚类、芳胺类以及某些杂质，如空气中的氧等
链转移型
包括1, 1-二苯基-2-(2', 4', 6'-三硝基苯)肼基[DPPH]、苯酚和芳胺等
电荷转移型
氯化铜、三氯化铁等
引发剂
常用分类
热解型
偶氮类和过氧类化合物
偶氮二异丁腈(AIBN)
有机溶剂，难溶于水，有毒性，100℃有爆炸风险
适合本体、溶液、悬浮聚合
适合本体、溶液、悬浮聚合
过氧化二苯甲酰(BPO)
油溶性，分解慢 引发率高
贮藏安全，无毒，实验室和工业生产常用
贮藏安全，无毒，实验室和工业生产常用
氧化还原型
活性
用或分解速度常数表达
习惯上，60℃条件下
<1小时，高活性引发剂
1小时<<6小时，中等活性
>6小时，低活性
并非越小越好，活性过高，分解过快，
会导致低级自由基链浓度偏高，增大提前发生链终止的概率
会导致低级自由基链浓度偏高，增大提前发生链终止的概率
引发率
选择
先根据合成的方法选择油溶性或水溶性引发剂
如本体、有机溶液、悬浮聚合，选偶氮类和过氧化物类引发剂
水溶液、乳液聚合，选择硫酸盐类水溶性引发剂
影响聚合物的主要因素
单体浓度
引发剂浓度
温度
自由基共聚（radical copolymerization）
两种及两种以上单体参与的自由基聚合
特点
活性相近的单体容易发生共聚
共聚反应是改善聚合物性能的常规手段
分类
交替共聚物(alternation copolymer)
无规共聚物(random copolymer)
多数共聚物都是这类，组成非常不均一
嵌段共聚物(block copolymer)
线型大分子
接枝共聚物(graft copolymer)
通常是已经合成的大分子键上另一种单体单元构成的侧链
广义来讲，这是一种编织态，属于聚合物的共混物
离子型聚合
特点
快引发、快增长、无终止
分类
阳离子型
活性中心是离子
阴离子型
引发剂
亲核试剂，多为碱性物质
烷基金属化合物、碱金属配合物、吡啶等有机碱
其他强碱（如RNa、RMgX、ROLi、NR3等）
链引发、链增长、链转移和自由基聚合原理一样
链终止
在体系非常纯净（无空气、无法获得质子）条件下，不发生链终止
形成保留活性中心的聚合物，即活高分子
聚合物的主要特点
单体浓度（正比）
引发剂浓度（反比）
分布窄
逐步聚合
缩聚反应（主要）
特点
不需要引发剂，形成高聚物的过程中没有链引发、增长、终止
单体转化率基本与反应时间无关
没有特定的活性中心
缩聚反应是可逆的
分类
线型缩聚
特点
在平面中进行
有成环的特性
可逆
对的控制
反应程度
平衡条件
无水反应
温度
体型缩聚
官能度
缩合反应中，一分子中能参与反应的官能团数称作官能度
通常只要参加反应的单体中有一种具有两个以上的官能团，即官能度大于二，
缩聚反应就可以朝三个方向发展，形成具有支链或交联结构的体型大分子，生成体型大分子的缩聚反应称为体型缩聚
缩聚反应就可以朝三个方向发展，形成具有支链或交联结构的体型大分子，生成体型大分子的缩聚反应称为体型缩聚
交联剂
交联剂是一种具有多官能度(官能度≥3)的单体
体型聚合物中由于交联剂的存在，一般平均官能度＞2。
特点
反应进行到一定程度时，体系黏度会突然增加，出现凝胶现象
凝胶点
出现凝胶现象时的反应程度被称为凝胶点，用Pc表示
反应程度
反应程度表达式
子主题
三个阶段
甲阶段( P＜Pc)
线型聚合物，可溶解可熔融
乙阶段( P→Pc)
支链型预聚物，溶解度降低，难熔融，能软化
P＝Pc
形成凝胶，mr可以看成无限大
丙阶段(P＞Pc)
体型聚合物，已交联固化，不溶解不熔融
特性
分子链可在三维方向发生键合
只能溶胀，不能溶解
受热不融化，被称为热固型聚合物
耐热性高，尺寸稳定性好，力学性能强
逐步加聚
开环聚合
特点
多数是离子型聚合，少数是自由基聚合
一般不需要引发剂，其驱动力是小环分子自身存在的角张力
是制备杂链聚合物的有效方法，无小分子产生，反应条件温和，产物纯度高
聚合方法
本体聚合
定义
不加入溶剂和其他介质，有的需要少量引发剂，单体在一定条件下自身聚合
分类
均相聚合
生成的聚合物能溶于各自单体中，称为均相聚合，
因制得的聚合物呈块状，又称块状聚合
因制得的聚合物呈块状，又称块状聚合
非均相聚合
生成的聚合物不溶于单体，在聚合过程中不断析出，称为非均相聚合，又叫沉淀聚合
油溶性引发剂
相较于过氧类引发剂，采用偶氮引发剂，反应更加稳定
优点
聚合物纯度高，不会存在因为溶剂等其他原因而导致杂质生成
聚合设备比较简单
对环境污染小
缺点
反应体系过于粘稠，反应热难扩散，聚合温度不易控制，容易发生局部过热，导致产品发黄
难搅拌，局部引发剂浓度偏高，导致聚合物相对分子质量分布较宽
自动加速作用大，严重时可导致暴聚
暴聚是指聚合的时候热量来不及散发，导致局部过热，
聚合速度突然加快反应，体系粘度迅速增加而成块，严重时可导致产品报废
聚合速度突然加快反应，体系粘度迅速增加而成块，严重时可导致产品报废
溶液聚合
定义
单体加入引发剂在溶剂中聚合的方法
分类
单体加水溶性引发剂，水作溶剂
单体加油溶性引发剂，有机溶剂
优点
聚合热易扩散，反应温度、速度易控制
聚合物相对分子质量较均匀
水溶液聚合，对环境保护有利
缺点
单体溶剂被稀释，聚合速度慢，聚合物相对分子质量低
有机溶剂聚合，有机溶剂会残留，影响产品纯度，且污染环境
悬浮聚合
存在形式和混悬剂一样
水为介质，加分散剂(表面活性剂)
单体在悬浮状态下由油性引发剂引发的聚合反应
单体在悬浮状态下由油性引发剂引发的聚合反应
存在自动加速效应，残留在产品中的分散剂和单体不易清除(杂质多)
乳液聚合
存在形式和乳化剂一样
优点
以水为介质，价廉安全
相对分子质量很高，体系黏度却很低
有利于传热、搅拌和管路运输
聚合速率大，利用氧化-还原引发剂可在较低温度下聚合
缺点
乳化剂不易清除，影响聚合物的电性能
界面聚合
定义
发生在两项之间界面上(或界面有机项一侧)的缩聚反应
优点
设备简单，条件温和，操作方便，反应迅速
制备高分子量的聚合物往往不需要严格的等当量比
可连续性获得聚合物
缺点
要求单体活性较高
需要回收有机溶剂
价格昂贵
辐射聚合
定义
在电磁辐射下引发的聚合反应
反应机理
应用高能射线辐射单体，使其生成自由基和离子
高能射线
α-ray、β-ray、γ-ray、X-ray和电子束
优点
无催化剂和引发剂，产物纯度高
反应易于控制
反应活化能低，能在常温或低温下进行
相对分子质量及其分布可控
化学反应
反应特征
反应速率慢
官能团反应不完全、不均匀
副反应多，产物不均一
反应类型
官能团反应
又叫基团反应或结构修饰
醚化、酯化、醇解、水解
交联反应
定义
在交联剂或光照、加热等条件下，
高分子之间因产生化学键而形成体型或三维网状大分子的反应
高分子之间因产生化学键而形成体型或三维网状大分子的反应
降解反应
定义
导致高分子下降的反应
分类
热降解
无规降解
发生任意部位的断裂
解聚
从链端开始降解
侧基断裂
脱去侧基
化学降解
聚酯、聚醚、聚酰胺等在酸碱条件下，分子链断裂，聚合度降低
机械降解
在粉碎、强力搅拌等机械力作用下，分子链断裂，聚合度降低
老化
定义
高分子各种性能变坏或降低的现象
常见老化
材料变脆、颜色变暗、抗拉/弯/冲击强度降低等
主要原因
光照、受热、受潮、氧化、化学试剂腐蚀、外力作用
光氧老化、热氧老化最常见
防老化
改造高分子结构
添加保护剂(光稳定剂、抗氧剂)
高分子材料的性能
高分子溶液
溶解特性（先溶胀，线型分子能够溶解，网状分子只能达到溶胀平衡）
溶胀是指溶剂分子进入到高分子内部并与高分子链段混合的过程
结晶的溶解聚合物
极性结晶聚合物
在适宜的强极性溶剂中，往往在室温下即可溶解
非极性结晶聚合物
往往需要将体系加热到熔点附近才能溶
如高密度聚乙烯(PE，熔点为135℃)，溶解在四氢萘中，温度为120℃左右
如间同立构聚丙烯(PP，熔点为134℃)，溶解在十氢萘中，温度为130℃
非结晶聚合物的溶解
溶解过程的热力学
恒温恒压条件下，自发溶解的必要条件是吉布斯自由能变化<0
溶解过程中分子趋于混乱，即
极性高分子在极性溶剂中溶解是放热的，即，所以一定小于零
非极性高分子溶解过程一般是吸热的，即
所以要满足
Hildebrand溶度公式：
溶度参数
溶剂的选择
极性相识相溶
溶度参数相近
溶度参数相近，越小
溶剂化
将高分子按照官能团分为：强亲电子高分子、弱亲电子高分子、给电子高分子、氢键高分子
子主题
子主题
凝胶（gel）
凝胶是溶胀的三维网状结构高分子，而在高分子链段间隙中又填充了液体介质（在干凝胶中可以是气体），这样一种分散体系称为凝胶
分类
根据交联键性质
化学凝胶
大分子通过共价键连接形成网状结构的凝胶
化学键交联的凝胶不熔融不溶解，结构稳定，称为刚性凝胶
物理凝胶
大分子通过非共价键（通常为氢键和范德华力）相互连接形成的凝胶，
这类具有弹性，又称弹性凝胶
这类具有弹性，又称弹性凝胶
大多数天然凝胶（蛋白质、多糖类）是依靠链段间氢键交联的，
这种氢键的形成和破坏是可逆的，所以物理凝胶是可逆的
这种氢键的形成和破坏是可逆的，所以物理凝胶是可逆的
根据液体介质含量
冻胶（jelly，含液量常在90%以上）
干凝胶（xerogel，可吸收极性相识的液体溶胀成冻胶）
制备
胶凝作用（gelation）
高分子溶液在适当条件下转变为凝胶的过程
影响因素
子主题
子主题
子主题
性质
溶胀性
有限溶胀
吸收有限量液体，将凝胶的网状结构撑开而不解体
无限溶胀
吸收液体，将网状结构撑开，之后撑破完全溶解于液体中
溶胀度
一定温度下，单位质量或体积的凝胶能吸收液体的最大量
或
当介质pH值等于蛋白质等电点时，其溶胀度最小
脱水收缩性/离浆
溶剂液体被挤出凝胶网孔中的现象称为脱水收缩/离浆
弹性凝胶的脱水作用是可逆的，刚性凝胶的脱水作用是不可逆的
自调式释药系统
触变性
表示
凝胶
溶胶
溶液
物理凝胶受外力作用变成流体（溶胶），外力停止后，又逐渐恢复成半固体凝胶结构，
这种凝胶和溶胶相互转化的过程称为触变性
这种凝胶和溶胶相互转化的过程称为触变性
透过性
与液体相识，可作为扩散介质
吸附性
刚性凝胶一般比弹性凝胶吸附能力强
水凝胶
特征
由亲水高分子组成
通过化学作用或物理作用形成的交联网络
不溶于水，能吸收大量水
大多数水凝胶具有生物相容性
具有体积相转变的特性（受到光、电等刺激时而发生体积的突变）
分类
根据性质
电中性
离子型
阴离子型
阳离子型
两性离子型
根据环境变化
温敏
pH敏
盐敏
光敏
电场响应
形状记忆
物理性能 P36
物理状态
高分子热运动的特点
运动单元的多重性
分子运动的时间依赖性
分子运动的温度依赖性
高分子的热转变
玻璃态
玻璃化转变区
玻璃化转变温度，玻璃态向高弹态转变的温度
以Tg表示，是链段开始运动或冻结的温度
以Tg表示，是链段开始运动或冻结的温度
高弹态
熔点，高结晶聚合物不存在高弹态平台
黏流转变区
黏流温度，从高弹态开始转变为黏流态的温度
以表示，越大，越高
以表示，越大，越高
黏流态（熔体）
热分解温度
高聚物材料开始发生加交联、降解等化学变化的温度，用表示
力学特征
力学概念
应力与应变
应变
当材料受外力作用而有不产生惯性位移时
应力
材料宏观形变使，其内部产生与外力相等、方向相反的力，即反作用力
硬度和强度
硬度
强度
拉伸强度
弯曲强度
抗冲击强度
高弹性
链柔性在性能上的表现就是高聚物的高弹性
黏弹性
蠕变
应力松弛
内耗 P39
药用天然高分子及其衍生物
淀粉及其衍生物
淀粉 Starch
结构
结构单元
α-D-吡喃葡萄糖
连接方式
α-1，4-糖苷键
α-1，6-糖苷键
占比
各种淀粉中
直链约占15%~25%
支链约占75%~85%
直链约占15%~25%
支链约占75%~85%
性质
溶解性及溶胀性
在37℃水中迅速溶胀，不受pH影响
支链淀粉在热水中也不溶
糊化 P60
在水中加热至62~72℃可糊化，形成稠厚的胶体，即淀粉浆
老化
原因
分子链间形成大量氢键，将水分子挤出
稳定性
淀粉遇碘变蓝
安全性
食用物质，安全无毒
应用
填充剂、崩解剂、黏合剂、助悬剂、微球材料
预胶化淀粉(改性淀粉)
预胶化羟丙基淀粉
羧甲基淀粉钠 CMS-Na
磷酸淀粉钠
可溶性淀粉
糊精 dextrin P68
环糊精 CD
纤维素及其衍生物
纤维素 cellulose
结构
结构单元
β-D-吡喃葡萄糖
连接方式
β-1，4-糖苷键
与直链淀粉相比，没有分支
性质
化学反应性
每个葡萄糖单元有三个醇羟基
氢键 P71
吸湿性
水分子吸附只发生在非晶相
溶胀性
降解
热降解
机械降解
水解性
应用
粉状纤维素 P74
性质
应用
微晶纤维素 MCC P75
硅化微晶纤维素 SMCC
醋酸纤维素 CA
纤维醋法酯/醋酸纤维素酞酸酯 CAP
羧甲基纤维素钠 CMC-Na
羧甲基纤维素钙 CMC-Ca
交联羧甲基纤维素钠 CCMC-Na
甲基纤维素 MC
乙基纤维素 EC
羟乙基纤维素 HEC
羟丙基纤维素 HPC
低取代羟丙基纤维素 L-HPC
羟丙甲纤维素 HPMC
醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸脂 HPMCAS
羟丙甲纤维素酞酸酯 HPMCP
药用合成高分子材料
丙烯酸类均聚物和共聚物
聚丙烯酸 PAA
聚丙烯酸钠 PAA-Na
聚丙烯酸钠 PAA-Na
结构
性质
应用
交联聚丙烯酸钠
聚丙烯酸树脂
卡波姆
是丙烯酸 与 烯丙基蔗糖/季戊四醇烯丙醚 的共聚物
乙烯基类~
聚乙烯醇 PVA
聚维酮/聚乙烯吡咯烷酮 PVP
交联聚维酮 PVPP
聚异丁烯 PIB
压敏胶材料
乙烯-醋酸乙烯共聚物 EVA
环氧乙烷类~
聚乙二醇 PEG
聚氧乙烯类
聚氧乙烯 PEO
聚氧乙烯(35)蓖麻油
油酰聚氧乙烯甘油酯
油酸聚氧乙烯酯
泊洛沙姆
由环氧丙烷和丙二醇反应，形成聚氧丙烯二醇，
再加入环氧乙烷的嵌段共聚物
再加入环氧乙烷的嵌段共聚物
聚氧乙烯蓖麻油衍生物
其他类
聚酯类
聚乳酸 PLA
乳酸-羟基乙酸共聚物 PLGA
硅橡胶
离子交换树脂 IER
药用高分子包装材料
常见药用高分子包装材料
塑料类
聚乙烯，PE
聚丙烯，PP
聚氯乙烯，PVC
聚苯乙烯，PS
聚酰胺，PA，尼龙
聚碳酸酯，PC
橡胶类
丁基橡胶
纤维类
蜡纸、玻璃纸、过虑纸、可溶性过滤纸、包装纸
常见药用高分子包装形式
单层药袋
复合药袋
泡罩包装
中空包装
条形包装
特殊包装
药用高分子包材的性能要求和药物相容性评价
性能要求
物理性能
化学性能
生物安全性能
评价方法
药物稳定性试验
药品包装材料与药物相容性试验
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