遗传学临床医学知识点笔记总结
2022-10-21 11:01:23 0 举报AI智能生成
遗传学临床医学知识点笔记总结
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大纲/内容
绪论
医学遗传学定义
主要研究人类遗传病的遗传方式、基因定位、分子机制、诊断、治疗、和遗传咨询。
基因
定义
染色体上具有遗传效应的功能性DNA序列，基因具有结构。
基因的加工过程：戴帽、加尾、剪接
基因突变
定义：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变
引起突变的因素
诱发突变
自发突变
DNA序列改变
点突变：碱基置换
转换或颠换
同义突变
错义突变
无义突变：变为终止密码子
终止密码突变：终止密码子变为其他
序列突变：碱基序列的改变
插入
缺失
遗传因素在疾病发生中的作用
完全由遗传因素决定：先天性的红绿色盲、血友病等单基因遗传病
基本由遗传因素决定：蚕豆病(G-6-PD缺乏)、苯丙酮尿症(苯丙氨酸羟化酶缺乏)、半乳糖血症(半乳糖-1-磷酸转尿苷酰酶)
遗传和环境因素共同决定：多基因遗传病，如唇裂、腭裂、哮喘、精神分裂症等。
基本由环境因素引起：外伤、传染病、坏血病等
遗传病的特征与类型
遗传病的定义：遗传物质改变所导致的疾病（体细胞、生殖细胞都可）
基本特征
遗传物质改变
细胞核中基因突变和染色体畸变
细胞质中线粒体DNA的改变
遗传性
异常的遗传物质通过复制由母细胞传递给子细胞，这种遗传物质在细胞之间的传递可构成个体间由亲代传给子代的基础。
在一些家系中可以看到遗传病由上代向下一代传递，但不是每个遗传病的家系中都可观察到这一现象。
先天性
患者的发病基础一般出生时就已经具有
类型
染色体病、单基因病、多基因病、线粒体病、体细胞遗传病
两点注意
遗传病不应与先天性疾病等同起来
既是先天性疾病，又是遗传病：
-并指、白化病、先天愚型先天性疾病，非遗传病：
-感染风疹病毒-先天性心脏病和先天性白内障
非先天性疾病，是遗传病：
-遗传性小脑性共济失调症(35Y后发病)
遗传病应于家族性疾病加以区别
遗传病是家族性疾病：
---并指、家族性结肠息肉
家族性疾病非遗传病：
---维生素C缺乏引起的坏血症、各种传染病、夜盲
遗传病非家族性疾病：
---苯丙酮尿症、先天愚型
临床遗传学的三原则
多效性
单一基因引起多种临床效应
变异性
相同基因产生不同的临床效应
遗传异质性
几种不同遗传基因导致相同或非常相似的疾病
单基因遗传病
定义
指由单一基因突变引起的疾病，其遗传性状属于质量（属性）形状
遗传方式
先证者
是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种形状的成员
常染色体显性遗传（AD）
系谱特征
患者双亲之一为患者，AD纯合子患者少见
同胞中有1/2患病可能，男女患病机会均等
连续遗传现象
双亲无病时，子女一般不会发病（散发除外）
完全显性
特征
纯合子和杂合子患者在表型上无差别
显性完全表现，隐性基因完全被掩盖
占大多数，如：短指症、并指症、家族性多发性结肠息肉、亨廷顿舞蹈病
外显率
指以一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例
完全外显：Aa个体的致病基因100%表现出表型
不完全外显：Aa部分个体致病基因表现出表型
表现度
指具一定基因型的个体形成相应表型的明显程度
不完全显性
杂合子表现型介于显性纯合子和隐性纯合子之间。
如：家族性高胆固醇血症、软骨发育不全疾病及对苯硫脲的尝味能力表型
共显性
杂合状态时，两种基因的作用都表达出来，各自独立产生基因产物
延迟显性遗传
有一些AD遗传病，杂合子在生命早期，致病基因的作用并不表达，达到一定年龄后，致病基因的作用才表达出来
遗传性小脑共济失调、亨廷顿舞蹈病
不规则显性遗传
杂合子有的表现显性性状，也有的表现隐性性状
或均虽表现显性性状，但表现程度不同
例如：多指，marfan综合征
常染色体隐性遗传（AR）
系谱特征
病人的双亲一般不患病，但都是携带者
患者的同胞有1/4的发病可能，男女发病机会均等
系谱中一般见不到连续几代发病的连续遗传现象，往往出现散发病例
近亲结婚可使发病风险明显增加
两个注意
临床上对患者同胞发病风险的统计常比预期的1/4高（选择偏倚）
近亲结婚明显提高AR的发病风险
举例
白化病、苯丙酮尿症，β地贫
亲缘系数
亲子、同胞之间0.5
祖父母、叔伯姑姨等0.25
堂兄妹、表兄妹0.125
遗传印迹
是通过生化途径，在一个基因或基因组域上表及其双亲来源信息的生物学过程
基因多效性
一个或一对等位基因可以产生多种表型（一因多效）
遗传异质性
表型相似而基因型不同的现象（多因一效）
遗传方式
X连锁隐性遗传病（XR）
发病率
男性发病率=致病基因频率
女性发病率=致病基因频率的平方
系谱特征
患者男性远多于女性，系谱中往往只有男性患者
双亲无病时，儿子可能患病，女儿不患病，如果儿子患病，母亲为携带者
女儿患病，父亲一定是患者，母亲一定是携带者
交叉遗传
隔代遗传
常见XR病
甲型血友病、红绿色盲、鱼鳞病、蚕豆病、自毁容貌征、进行性肌营养不良
X连锁显性遗传病（XD）
发病率
男性发病率=致病基因频率
女性发病率=2*男性发病率
系谱特征
女性患者是男性的两倍
患病双亲之一患病
母亲患病，儿女各1/2；父亲患病，女儿都患，儿子都正常
系谱可见连续遗传
常见
抗维生素D性佝偻病、遗传性肾炎、口面指综合征、色素失调症
Y连锁遗传
大多与睾丸形成、性别决定有关
外耳道多毛症
线粒体遗传病
广义：线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷和两者之间的通信缺陷 狭义：mtDNA突变
线粒体基因组的结构特征
mtDNA分散在线粒体基质中，长约5 um,含16,569 bp（碱基对）
mtDNA不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链结构
外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。
mtDNA结构紧凑，没有内含子，缺少终止密码子。
mtDNA分为编码区和非编码区。
mtDNA的突变率较高。
线粒体的基因
37个基因
2个rRNA（16S、12S）
22个tRNA基因
13个氧化磷酸化有关的蛋白质编码基因
自编13个，需要83个
线粒体基因组的遗传特点
mtDNA具有半自主性
线粒体有自己的DNA分子和蛋白质合成系统，即有独立的遗传系统，故有一定的自主性
mtDNA分子量小，基因数目少；绝大多数线粒体蛋白质由核基因编码，然后转运到线粒体中
线粒体遗传系统受控于细胞核遗传系统
遗传密码和通用密码不同
UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码
多肽内部甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子，起始甲硫氨酸由AUG,AUA,AUU,AUC四个密码子编码
AGA,AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，一共有四个终止密码子（UAA,UAG,AGA,AGG）
母系遗传
不服从孟德尔遗传定律
mtDNA突变率极高
mtDNA分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。
线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生突变并容易得到保存。
mtDNA“D环复制”容易造成碱基错配而导致大片段DNA缺失。
线粒体呼吸链产生的反应活性氧（ROS）和自由基会导致mtDNA出现氧化损伤或诱导突变。
同质性与异质性
同质性：一个细胞或阻滞中，所有mtDNA分子上基因都是相同的。
异质性：mtDNA 发生突变，这将影响所有的线粒体基因组，或者造成在同一细胞或组织中两种或两种以上mtDNA群体的共存。一种为野生型，其他为突变型。
阈值效应
表型依赖于细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，当突变的mtDNA达到一定的比例时，才有受损的表型出现。（阈值高低依赖于受累细胞对能量的需求）
遗传瓶颈与复制分离
遗传瓶颈：卵母细胞成熟过程中，绝大多数线粒体会丧失，线粒体数目从十万个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。
复制分离：异质性细胞经过细胞分裂随机分配到两个子细胞中的突变型和野生型的mtDNA比例发生改变。
漂变：当异质型细胞发生分裂时,突变型mtDNA在子细胞中会发生漂变,分裂旺盛的细胞(如血细胞)往往有排斥突变mtDNA的趋势,经无数次分裂后,细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的同质型细胞，而分裂不旺盛的细胞(如肌细胞)则会逐渐积累突变型mtDNA,漂变的结果使其表型也发生改变。
线粒体基因突变与疾病
突变类型
点突变
错义突变
蛋白质生物合成基因突变（酶）
大片段重组
mtDNA拷贝数量变化
常见线粒体疾病
Leber遗传性视神经病（LHON病）
多基因遗传病
质量性状
单基因遗传性状和疾病的遗传基础是一对等位基因，相对性状之间差异显著，常表现为有或无，中间没有过渡类型，即性状的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明确地分为2~3群，这样的形状成为质量性状。（质的差异，不连续分布）
数量性状
变异在群体的分布是连续的，性状的不同变异之间只有量的差别，而无质的不同。（数量变异，连续分布）（正态分布）
多基因假说
数量性状的遗传基础是两对以上等位基因
每对基因彼此间无显、隐之分，为共显性
微效基因:决定数量性状的多对基因中的单个基因对遗传性状形成的作用是微小的，称为微效基因。
累加效应：多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应，称为加性（累加）效应。
遵循孟德尔遗传定律
受环境因素的影响
多基因遗传的特点
两个纯合的极端个体杂交，子一代都是中间类型，但由于受环境因素的影响，子一代也有一定范围的变异
子二代大部分仍为中间类型，但是变异范围比子一代更为广泛，有时会出现极端变异的个体，除了环境因素的影响外，基因的分离和自由组合对编译的产生具有重要的作用
在一个随机交配的群体中，变异范围很广泛，但是大多数接近中间类型，极端变异个体很少，多个基因和环境因素对变异的产生都有作用
多基因遗传病
以数量性状为基础，即在正常数量基础上的增加或减少。（原发性高血压，糖尿病、支气管哮喘、精神分裂症，唇腭裂）
易感性
在多基因遗传病中，由遗传因素决定某个个体患病的风险
易患性
一个个体在遗传因素和环境因素共同作用下患某种多基因遗传病的风险
阈值：当一个个体的易患性达到一定限度时，这个个体就将患病，这个易患性的限度成为阈值。（在一定的环境条件下，阈值代表了发病所必需的、最低的易感基因的数量） 阈值与平均值越近，表明群体易患性平均值高，阈值第，因而群体发病率越高。
遗传率
多基因遗传病受遗传因素和环境因素的共同作用，其中遗传基础所起作用的大小，称为遗传率（falconer公式和holgiger公式）
多基因遗传病的遗传特点
发病的家族聚集现象。多基因遗传病的家族成员发病率高于群体发病率0.1-1%； 一级亲属发病率约为1%-10%（低于单基因）
群体发病率存在种族（民族）差异
近亲婚配时，子女发病风险增高，但不如AR那样显著（低于AR）
多基因病再发风险（RR）的估计
患者亲属级别：随亲属级别的降低，患者亲属的发病率迅速降低
遗传率与群体发病率
可用Edward公式估计发病风险，即f ＝ P½ ，f 为患者一级亲属发病率，P为群体发病率。
家庭中已患病人数
已患病人数越多，易感基因越多，再发风险越大（累加效应）
病情严重程度
患者病情越严重，亲属再发风险越高。（累加效应）
群体发病的性别差异
不同性别的阈值时不同的，Carter效应。
染色体病
定义
由于染色体数目或结构畸变导致的一类多器官、多系统且病情严重的疾病。
数目畸变
整倍体畸变
改变数目时染色体组的倍数。
全身三倍性往往致死；全身四倍性更罕见，但是四倍体细胞却存在于肝、子宫内膜、骨髓细胞、瘤中
形成机制
双雄受精：一个卵子+两个精子
双雌受精：一个二倍体卵子+一个正常精子
核内复制：在一个细胞周期中，核内染色体复制两次，而细胞分裂一次，就会形成四倍体细胞
非整倍体畸变
增加或缺失一条或几条染色体，改变数目不是染色体组的倍数，如2n-1或2n+1
超二倍体
染色体数目多一条或是数条（21三体和X染色体三体）
亚二倍体
染色体数目少了一条或数条（Turner综合征）
机制
染色体不分离
染色体丢失
结构畸变
遗传物质的数量和位置均发生了改变
机制：染色体断裂时染色体结构畸变的基础。片段黏性及重接
描述
简式：只描述断裂点
46,XX,del(5)(p15)
类型
缺失（del）
1.末端缺失：46,XX(XY),del(1)(q21)
2.中间缺失：46,XX(XY),del(1)(q21q23)
重复(dup)
46,XX(XY),dup(1)(q21q31)
倒位（inv）
1.臂内倒位
2.臂间倒位
46,XX(XY),inv(2)(p21q31)
易位(t）
单向易位
一条染色体片段转移到另一条染色体上
相互易位
两条非同源染色体间相互交换片段连接。46,XX(XY),t(2;5)(q21;q31)
当染色体数目没有改变，遗传物质没有增减，也没有表型改变，则称为平衡易位
罗伯逊易位（丝粒融合）（rob）
两条近端着丝粒染色体在着丝粒处或其附近断裂后两长臂连接而构成一条染色体。
45,XX(XY),-14,-21,+t(14;21)(q11;q11)
表型正常，但常因生育时出现反复流产及死胎等被检出
环状染色体（r）
等臂染色体（i）
着丝粒错误断裂，形成一条均为长臂和一条均为短臂的染色体
双着丝粒染色体（dic）
嵌合体
存在两种或两种以上不同核型细胞的个体
临床特征
1.生长发育迟缓和智力低下
2.先天性多发畸形
3.性染色体除上述特征外，还有生殖器异常和畸形
分类
常染色体病
21三体综合征
3月21日。由染色体异常所导致的智力低下最多的疾病
第一风险因素：母亲年龄
主要临床特征
体重和身长偏低，生长发育迟缓，尤其精神发育迟滞、智力低下
特殊面容、通贯掌、第5指常内弯
核型
纯合型(95%)
47,XX(XY),+21
嵌合型(2%)
46,XX(XY)/47,XX(XY),+21
症状取决于二者比例
易位型(3%)
45,XX(XY),-14,-21,+rob(14;21)
遗传学
易位型：六种配子，三种流产；正常、14/21平衡易位携带者、易位型先天愚型
18三体综合征；13三体综合征
5p-综合征（猫叫综合征）
结构异常
临床表现：哭声似猫叫、智力低下、发育迟滞
5号染色体短臂缺失 46,XX(XY),del(5)(p15)
性染色体病
克氏综合征（男）
先天性睾丸发育不全或原发性小睾丸症
临床表现
身材高、四肢长、阴茎短小
女性性征发育：部分有乳房发育
男性第二性征缺乏：无胡须、体毛少、阴毛分布如女性
原发性无精：睾丸小而直营，曲细精管萎缩
核型
47,XXY
嵌合体：46,XY/47XXY;46XY/48XXXY（X越多，症状越严重）
Turner综合征（女）
临床表现
表现
身材矮小
edclip-3448161482
蹼颈
肘外翻
女性第二性征发育异常：卵巢发育差、无卵泡形成、子宫发育不全、原发性闭经
核型
45X;嵌合型：46XX/45X
脆性X染色体综合征（男）
只见于男性，智力发育异常仅次于唐氏综合症
临床表现：大睾丸症，智力低下
分子机制
脆性部位：Xq27.3
（CGG）n三核苷酸重复序列
正常人:6~54
携带者:60~200
全突变:200+。
遗传病的预防
遗传病的治疗
遗传病的诊断
遗传与肿瘤的发生
表观遗传学
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