GMP指南——分析方法
2024-04-02 14:02:46 0 举报AI智能生成
GMP（良好生产规范）指南-分析方法规定了药品生产过程中质量控制的具体要求和实施方法。它强调了分析方法的验证、确认和转移，以确保分析结果的准确性、精密度和可靠性。此外，指南还涉及样品制备、数据记录和报告，以及实验室设备、环境控制和人员培训等方面的要求。旨在提高药品质量，确保患者用药安全。
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大纲/内容
方法验证
方法验证的一般原则
分析方法建立时需进行方法验证。对于仅需按照实验室日常测试操作步骤即可测定的检验项目不需要进行验证
方法验证的内容应根据检验项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定
同一分析方法用于不同的检验项目会有不同的验证要求
建立质量标准时，应对分析方法中需验证的各检验项目进行完整的验证
当质量标准中某一项目的分析方法发生部分改变时，应基于对结果影响的风险评估判断需要重新验证的性能特征
当药品生产工艺发生变更、产品配方发生变更、分析方法发生变更、分析过程 中发生偏差时，基于风险评估判断是否进行重新验证或部分验证
原料药合成工艺发生变更时需要进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成分的含量测定应无干扰
需要验证的检验项目
鉴别试验
杂质的限度检查
杂质的定量测定
含量测定
方法验证内容
专属性
产品中可能存在其他成分时，采用的分析方法能正确测定出被测物的能力
如方法专属性不强，应采用一种或多种不同原理的方法予以补充
鉴别试验、杂质测定和含量测定方法的专属性验证方法详见表8-4
准确度
测定值与真实值或认可的参考值的一致性或接近程度
验证方法
准确度应在规定的线性范围内试验
准确度是定量测定的必要条件，因此含量测定、杂质定量测定均需验证准确度
原料药与化学制剂含量测定和杂质定量测定 请见表8-5
中药化学成分
可用已知纯度的对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品
数据要求
需报告已知加入量的回收率(%),或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或可信限
化学药品
应报告已知加入量的回收率(%), 或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或置信区间
中药
应报告供试品取样量、供试品中含有量、对照品加入量、测定结果和回收率(%)计算值，以及回收率(%)的相对标准偏差 (RSD%)或置信区间
注意事项
应尽可能使供试品随机分布及保证测试系统的平衡性
应同时测定供试品和标准品/参考品的剂量反应曲线，而且两条曲线必须具有平行性
精密度
在规定测试条件下，对同一份均质供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度
精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示，也可表示为变异系数 (CV%),即测定值的标准差和测定值均数的比值
验证方法
数据要求
理化检测均应报告标准偏差、相对标准偏差或置信区间
检测限
试样中的被测物能够被检测出的最低量
验证方法
数据要求
须用含量相近的样品进行验证，应附测定图谱说明试验过程和检测限结果
定量限
准确性和精密度都能达到要求时能够定量测定供试品中被分析物的最低量
杂质测定定量限验证方法如表8-8所示
数据要求
须用含量相近的样品进行验证，应附测试图谱说明测试过程和定量限结果，包括准确度和精密度验证数据
线性
设计的测定范围内，检测结果与试样中被测物的浓度(含量)直接呈比例关系的能力
验证方法、数据要求
范围
分析方法能达到精密度、准确度和线性要求时的高低限浓度或量的区间
范围应根据分析方法的具体应用及其线性、准确度、精密度结果和要求确定
化学药不同分析方法的线性验证和准确度验证需涵盖的最低浓度范围
中药
根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果 及要求确定
对于有毒的、具特殊功效或药理作用的成分，其验证范围应大于被限定含量的区间
耐用性
测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度
分析方法耐用性考虑的影响因素见表8-10
溶液的稳定性研究
用来证明或确定根据相应方法制备的样品溶液和对照品溶 液在规定储存条件下能够保持稳定的时间
如果方法中没有规定有效期，样品溶液和对照品溶液需进行稳定性研究
分析方法验证接收标准
定义及应用范围
适用范围
原则适用于化学药物、中药和生物制品
分析方法的验证、确认与转移不适用微生物分析方法
分析方法的转移不适用于生物分析方法
分析方法
进行分析的方式
详细描述进行每个分析试验所必需的步骤
包括样品、对照品、试剂的配制、仪器的使用、标准曲线的绘制、计算公式的运用
分析方法验证
证明分析方法与其预期目的相适应
项目有鉴别试验、杂质测定、含量测定
性能特征有：专属性、准确度、精密度、检测限、定量限、线性、范围和耐用性
分析方法确认
首次使用法定分析方法时，由现有的分析人员或实验室对分析方法中关键的验证指标进行有选择性的考察，证明方法对所分析样品的适用性和分析人员有能力使用该法定分析方法
分析方法转移
证明一个实验室(方法接收实验室)采用另一实验室(方法建立实验室)建立并经过验证的非法定分析方法检测样品时，该实验室有能力成功地操作该方法， 检测结果与方法建立实验室检测结果一致
适用阶段
适用于药品申请上市阶段和药品获批上市后的商业化阶段的分析方法验证和转移等
申请上市阶段之前的阶段，可仅作为参考
注意事项
须结合特定药品和相关 分析项目的特殊性和具体要求
某些方法的准确度与检验仪器密切相关，使用前应充分评估是否需要验证或确认
方法确认
核心理解
方法确认是对法定分析方法进行确认
方法确认不是重复验证过程，无需进行完整的再验证
实验室系统经评估具备方法执行能力
证明方法使用人员有能力成功地操作法定分析方法
确认原则
一般无需对法定分析方法进行完整的再验证
需要将《中国药典》指导原则9101分析方法验证指导原则中中列出的分析方法验证的指标用于方法的确认
确认的范围和指标
分析方法种类、方法操作步骤的复杂程度、样品的特性、检验人员对方法操作的熟练程度和经验水平、相关设备或仪器
考察指标
影响方法的必要性评估
化学药
考虑原料药的合成路线和制剂的生产工艺
中药
考虑中药 材种类、来源、饮片制法和制剂的生产工艺
确认过程
两名检验人员分别独立对同一批产品进行检验，比较两人的检测结果来证明方法在本实验室的适用性
据验证目的和评估结果选择相关项目进行确认
确认豁免
如无特别说明，药典收载的通用检测方法无需确认
包括但不仅限于干燥失重、炽灼残渣、多种化学湿法和简单的仪器测试
首次使用时
充分考虑不同的样品处理或溶液制备需求
样本前处理和溶液制备的复杂程度
文件
建立管理规程
详细职责，验证、确认及转移的时机及要求
方案包含信息
方案编号、人员职责、目的与范围、风险评估、验证的前提条件、相关参数以及接受标准、实验中所用对照品和检验样品信息、分析仪器的相关信息(确认和校准情况)、关键试剂试液及其来源和效期等、验证确认及转移的设计、偏差与变更
方法转移
分析方法转移类型
分析方法由企业的研发实验室转移到质量控制实验室
分析方法从企业的A生产地点转移到B生产地点
合同方之间的转移
转移方法
相同批次均一样品的比对试验或专门制备用于测试样品的检测结果的比对试验
实验室间共同验证
接收方对分析方法进行完全或部分验证
合理的转移豁免
转移前工作
应将分析方法等相应的技术资料转移给接收方，必要时包括分析方法验证的全套资料
进行风险评估，确定需要进行转移的项目，推荐进行差距分析，比较双方仪器、人员、经验等的差别，确定需要转移的项目及转移的方式
包括双方职责、仪器设备列表、对照品信息、 样品信息、转移策略、具体的分析方法、可接受标准及可允许的偏差、偏差变更的处理方式等 起草分析方法转移方案
实施转移前应对方案进行培训，培训应有记录
双方实验室测定的结果符合转移之前确定的相关接受标准，则说明方法转移成功
转移豁免的情况
新的待测定样品的组成与已有样品的组成类似和(或)活性组分的浓度与已有样品的浓度类似，并且接收方有使用该分析方法的经验
被转移的分析方法收载在药典中，并无改变
被转移的分析方法与已使用方法相同或相似
转移方负责方法开发、验证或日常分析的人员调转到接收方
符合转移豁免的，接收双方应根据豁免理由形成文件
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