GMP指南——实验室调查
2024-04-03 10:27:25 0 举报AI智能生成
GMP指南是一种实验室调查文件，旨在确保实验室在制药行业的良好生产规范。它为实验室提供了一套标准化的操作流程，确保实验结果的准确性和可靠性。该指南主要包括实验室设备、试剂、标准操作程序等要求，以及数据记录和报告的规范。它还强调了实验室人员培训和资格认证的重要性。通过遵循GMP指南，实验室可以确保其操作满足制药行业的严格标准，从而保证药品的质量和安全性。
作者其他创作
大纲/内容
趋势分析
定期对实验室调查进行趋势分析，以发现更多的趋势性信息
错误经常是由于员工中某一人引起的，那么这个员工可能就需要进行额外的更进一步的培训等
纠正和预防措施
基于调查的结果制定合适的纠正措施来更正错误，进一步制定预防措施，从而防止更多OOS/OOT/AR结果的发生
应追踪纠正和预防措施的完成情况和纠正和预防措施的有效性
稳定性00S/00T
由于有召回的可能性，应在发现OOS 后尽快向监管部门上报
在任何稳定性时间点发现异常结果，预示在下一个稳定性检验时间点之前的检验结果有可能是OOS，可以在下一次之前安排额外检验
稳定性OOS应与产品召回程序关联起来
原辅料制剂等可以根据历史批次建立OOT限度，超出该范围可启动OOT调查
根据调查结果制定相应的纠正和预防措施，以保证现有和将来批次的产品质量
调查程序
OOS/OOT/AR实验结果的判定
对照相应的质量标准和历史趋势进行评判
有OOS/OOT/AR结果发现，需立即报告相关责任人，并保留所有样品、标准品、玻璃器具、试剂和样品溶液直到完成相关调查为止
第Ia阶段调查
确定是否存在由外部环境(如断电)造成的明显差错或检验人员在生成数据之前发现的明显差错(如样品洒落等)
计算错误
断电
设备故障
检验差错
不正确的仪器参数
第Ib阶段调查
人、机、料、法、环、测等方面进行全面的调查，可设计固定的实验室调查清单，以避免在调查过程中的遗漏
内容
评估检验人员的培训历史和经验，并推荐由主管对检验人员进行详细询问，包括检验的详细细节描述等
确认所用仪器均在校准有效期内，系统适用性符合要求(如适用),包括可能会对结果有影响的仪器软件的检查
审核设备日志，查看是否有报错信息或者异常情况
检查试剂、溶剂和标准品是否使用正确，且在有效期内，溶液制备正确；检查容器中剩余溶液的性状和体积是否正常
检查原样品，判断是否有污染的可能性
审核实验文件和记录，是否遵循正确的检验方法
对取样过程进行调查,以确定原始样品是否具有代表性
检查在检验期间所在区域内是否出现任何环境温度/湿度问题
确认在检验期间是否发生其他可能产生干扰检验的活动等
假设性检验
如有必要可在该阶段进行初步的假设性检验
使用原进样小瓶、原容量瓶、原储备液等，但不应使用原样品重新制备检测液进行假设检验，除非原储备液等已超出溶液有效期
假设性检验计划
假设性检验的目的
使用什么样品检验
具体的执行细节
如何评价数据
假设性检验结果可能不能直接替代原来的可疑结果，可能只是用来确认或否定一个可能的原因
经过该阶段调查，应得到明确的结论证明0OS/OOT/AR是否为明显的实验室错误引起
找到根本原因制定相应的CAPA,原数据无效，使用原样品重新进行检验，以重新检验的数据出具检验报告
否则，需进行第Ⅱ阶段调查
第Ⅱ阶段调查
基于批准的假设指令进行
生产调查以确定生产中是否存在可能的根本原因
找到明显的生产原因，可不再进行进一步的实验室调查
未找到明显的原因，应对实验室进行进一步调查
复检
目的
调查检测设备故障或确定样品处理潜在问题
应采用与原始结果同样的方法，可考虑使用相同或不同的仪器设备、色谱柱、试剂
使用原样品
可以是失败源的同一个样品的第二等份的样品
原样品不足，可以重新取样，但应事先得到QA/合同方/MAH的批准，并有记录
复检应基于科学的判断
应有程序规定复检的最少次数，并基于科学合理的原则，复检次数应在统计上有效
通常由第二名检验人员进行复检，人员资质同原检验人员
避免出现不断重复检验直至得到合格的结果
调查过程的结果原则上不能用来替代原始检验结果，除非方案中规定过程和结果符合要求
结果判定
终止重复检验次数达到时，未发现实验室错误或统计错误，则没有科学基础判定OOS/OOT/AR结果无效
支持复检结果通过，该批次应定义为可疑，须被拒绝或待进一步调查
一旦OOS/OOT/AR结果被证实，那么这一批次的产品须按规定处置
重新取样
应很少使用
如果原样品量不足以支持进一步的检验，可以重新取样
重新取样应与初次取样使用的方法一样
如果调查显示原样品取样有错误可以使用新的经过评估的方法
如果原样品无代表性或在样品准备过程中有错误
有证据证明原样品无效
有证据证明重取样后更科学
子主题重新取样应得到QA/ 合同方的批准，重新取样应有取样方案，应描述如何获得样品
所有重新取样都应有记录
数据处理
平均值
每个样品的检验结果应分别评估
合格的结果和不合格的结果不能平均
复检的结果和初始OOS的结果不能平均
特殊情况下才可求平均值，如生物学检测时
检测目的是检测产品中的变异
应报告单个检验结果，不允许以平均值来报告结果，并应报告标准偏差
HPLC检测
可以对同一样品溶液的多次进样结果取平均值
多次测定所获得的结果有符合标准的也有不符合标准的
平均值符合标准也应对OOS/OOT/AR 结果进行调查以找到变异的原因
如果使用平均值，考虑95%置信限可以显示取平均值的变异性
离群值
一个离群值可能来源于与规定检验方法的偏离，或来源于样品的变异性
不应认为离群值的原因是检验程序的差错而不是待测样品的固有变异性
离群值检验结果的统计学分析可以作为调查和分析的一部分
相对偏差相对较小的经验证的化学检验且样品被认为是均质的情况，离群值检验不能用于证明拒绝数据的合理性
第Ⅱ阶段的调查可以得出OOS/OOT/AR的根本原因
根据根本原因制定相关的纠正和预防措施，评估对其他批次以及稳定性的影响等，调查关闭
否则，应进行第Ⅲ阶段的调查
第Ⅲ阶段的调查
调查回顾及报告
批次处置
第1阶段和第Ⅱ阶段调查没有发现实验室或计算的错误
所有的检验结果，无论是合格的还是可疑的都应报告，并且在批放行决定中考虑所有的数据
初始OOS结果不一定表示该批次不合格且必须被拒绝
应对调查中的发现(包括复检结果)进行解读以对该批次作出评价，得出放行或拒绝的决定，并完整记录该决定
如果调查确定了原来的取样方法不合理
由质量部门组织相关部门开发一个新的准确的取样方法，并以文件记录、审核和批准，同时应评估采用相同方法取样的其他批次
如果调查显示O0S结果是由影响批质量的一个因素所导致，即OOS被证实
批次不得放行并评估对其他批次的影响。应记录所有调查过程以及批处置的信息。
若没能找到00S/OOT/AR 结果原因，也不能确定OOS/OOT/AR结果
质量控制部门应对调查数据进行综合评估，按照最可能的原因进行处理
放行决定应在全面调查显示OOS/OOT/AR结果不能真实反映该批次质量后才能做出
决定放行时应特别慎重
指导原则
定义
超标结果 OOS
结果不符合既定的可接受标准的检验结果
超出官方药典和公司文件中已建立的可接受标准的结果
超趋势结果 OOT
通常为不符合预期趋势的稳定性结果
OOT 结果不一定是OOS,而是看起来不像是正常数据点的结果。环境监测的趋势分析中应考虑OOT
异常结果
在质量标准范围内但是为非预期的、存疑的、不规律的、有偏离的或反常的结果
上述任何超出质量标准及趋势或异常的分析结果，企业都须进行实验室调查，调查应当遵循真实、科学、有效的原则
调查中的术语定义
假设性检验
为帮助确认或排除可能的根本原因而进行的检测，即可以通过测试确定可能发生过的事情
复检
如果原样品仍然可用，使用原样品再次进行检测，否则将使用新的样品
重新取样
如果原剩余样品不足或原样品的完整性存在问题等，则采用原取样方法在相同取样条件下从原始容器中取新样品
可归因的原因
导致OOS 、OOT或AR的已确定的原因
无可归因的原因
无法确定原因
应用范围
适用于
批次放行检验和起始物料检验
过程控制检验
对已上市批次的成品和(或)活性药物成分的稳定性研究，持续/后续稳定性研究(不包括破坏性试验)
先前放行的批次在OOS调查中作为参照样品显示0OS或可疑结果的
用于临床试验的批次
在进行药典规定的某些特殊项目分析的复试时
不适用于
工艺中未达到终点而进行的中间检测
培训过程中产生的数据
不需要开启实验室调查的某些包材的物理检测
调查一般原则
企业应建立书面的实验室调查程序，详细规定实验室调查中的人员职责、流程及如何评估所有的调查结果等
调查的目的是确定 OOS/OOT/AR 结果的原因
实验室调查应及时进行，尤其是与已上市销售产品相关的调查
质量部门应及早介入调查。所有的重新取样、复检方案均须在得到质量部门批准后方可进行
建议企业在调查中注意使用根本原因分析工具，使调查更彻底，避免遗漏，以实现有效的根本原因分析
应避免将超标的结果和其他结果平均得到一个符合标准的结果，任何超标个值都需要进行调查
企业应定期对所有发生的OOS/OOT/AR结果进行回顾性审查
企业应确定纠正和预防措施对于OOS/OOT/AR的有效性
只有在排除所有其他与系统和过程相关的变量时，才能将人为差错判为根本原因
调查方法
两阶段法
实验室初步调查→扩展性/全面的调查
三阶段法
实验室初步调查→扩展性/全面的调查→调查回顾、总结和批次处置
调查报告
报告内容
O0S/00T/AR的描述
调查过程
复检计划及试验结果，如需要
调查结果：应阐明调查的各个方面及其结果，汇总可能性的原因
结论，即发生OOS/OOT/AR的根本原因
措施和纠正和预防措施
应保留OOS/OOT/AR事件调查清晰和完整的记录(可以是纸质版或电子版)、所有调查过程中产生的任何原始记录和数据都应与调查报告同时保留
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