GMP无菌制剂思维导图冻干
2024-04-11 13:34:28 1 举报AI智能生成
GMP无菌制剂思维导图冻干是一种高效、便捷的文件类型，它以图形化方式呈现无菌制剂生产过程中的关键环节和注意事项。冻干是一种关键的生产工艺，用于保持无菌制剂的稳定性和生物活性。在生产过程中，需要对原材料、设施、设备和操作人员进行严格控制，以确保产品的质量和安全性。GMP无菌制剂思维导图冻干文件涵盖了从原材料采购到最终产品放行的全过程，包括但不限于原材料的采购、检验、储存，生产环境的控制，生产过程的监控，产品的检验，储存和运输等环节。此外，文件还强调了人员的培训和资格认证，以确保生产过程的合规性和产品质量的可靠性。GMP无菌制剂思维导图冻干是一种实用的工具，可以帮助生产企业提高生产效率，降低风险，确保产品质量和安全性。
作者其他创作
大纲/内容
冻干机
冻干机结构组成
冻干箱（前箱）
主要功能：给制品在真空冷冻干燥过程中提供密闭环境，保证整个冻干过程的真空状态完成升华过程。
为检测其工作状态，安装有检测温度、真空度的传感器接口。
箱体可进行清洗、灭菌；箱体上安装清洗、灭菌等接口。确保制品无菌性。
内部放置冻干产品的板层；由一个在箱体顶部安装的液压缸控制板层的升降。完成进出料以及西林瓶制品压塞。
冷阱（后箱）
与箱体连体的卧式圆桶形冷阱
盘管将通过氟利昂来进行制冷，可达到的最低温度为-75℃（实际远低于此温度）。
盘管表面积：30.2㎡；长度：300m；捕水能力：600㎏。
作用：捕捉前箱升华过来的水汽
主阀尺寸：DN700
制冷系统
蒸发器
板式交换器
后箱冷凝盘管
油分离器；汽液分离器
水冷凝器；视液镜
膨胀阀；电磁阀
压缩机
神户制钢 双螺杆压缩机 2台
优点：只有旋转运动，噪音小，震动小
缺点：体积大，质量重，价格贵
手阀（顶盖阀）
压力表；压力控制器
干燥过滤器
制冷管道
真空系统
爱德华干泵（2台）
爱德华罗茨泵（2台）
中隔阀、小蝶阀
真空规管，真空仪表
循环系统
循环泵（2台，一用一备）
板式换热器
超温报警继电器；电加热
管道；阀门
测温探头（导热油进、出）
平衡桶（膨胀箱）
放置在系统的最高点，补偿在不同的阶段因温度变化而导致导热油的体积变化。膨胀箱上装有过
滤器，以避免在低压时，水分进入系统。同时，膨胀箱上装有液位计以指示液位高度。
压力表；压力继电器
液压系统
液压站
液压泵
溢流阀、减压阀、单向阀、换向阀
压力开关
手动检修阀门
位移传感器、磁性开关等
板层油缸
主阀油缸
液压管道
气动系统
气动三联体（调压器、过滤器、润滑器）
气动组件
各气动元件（气动阀门、大门插销等）
CIP/SIP系统
共用组件
进水/进气阀
喷头、喷嘴、喷管，管道
总排阀
水环泵（一台）
SIP系统
压力表；电接点压力表
疏水器
安全阀
电气柜面板
电源控制开关（钥匙开关）
此钥匙开关将用于接通/切断控制回路。此开关断开后，所有的泵、马达、阀门、压缩机、PLC、记录仪等停止或关闭。
远/近程控制开关（钥匙开关）
用于PC机控制与触摸屏控制的切换，当PC有故障的时候可以切换到触摸屏控制。
声光报警器
当新报警产生后，报警喇叭蜂鸣。
触摸屏
与 PC机的功能一样，可以完成冷冻干燥的各工艺控制。
外置CIP系统
3000升纯化水罐
3000升注射用水罐
增压泵
将清洗水引入箱体
自吸泵
排水
管道；阀门
复压系统
冻干后期，为提高箱体和冷阱间的压差，通过调节针阀控制进气量、电磁阀或者气动阀控制进气管路的开关，从而调节箱体内的压力，加强箱体和冷阱之间的对流，促进升华的进行。
冻干结束后，箱体和冷阱都处在真空状态，通过复压系统将洁净的空气放入系统内，才能打开箱门出料。
为保证进入气体的无菌性，在进气管路上串接两级PALL 0.22um的过滤器；过滤器需经过完整性测试。
控制系统
基于PC-PLC双层结构
PLC 用于监视设备状态、控制设备运行、执行相关的控制连锁。
PC 提供用户的操作界面；Master4000 操作界面是基于Windows XP 和组态软件而开发的。提供多个功能画面以实现所要求的手动或自动控制、数据采集、安全控制等。提供多级的分层操作权限，所有的未授权操作将被阻止。
板层
数量：13+1（温度补偿）
有效装料面积：29.6㎡
最大间距：120mm
装载量
45000瓶；24㎜
80000瓶；18.4㎜
100000瓶；16㎜
内部循环介质：5CSt(25℃)硅油
设备关键数据
搁板总入口硅油温度
搁板极限温度
搁板升降温速率
隔板温度控制精度
冻干箱体真空度
冻干机极限真空度
冻干机抽空速率
冻干机真空控制精度
其他性能数据
搁板均匀性指标
最大捕水量
系统真空泄漏率
无菌过程影响因素
冻干机的在线灭菌（SIP）
冻干机的在线清洗（CIP）
隔离器和冻干机之间的相互影响（保证密封，防污染）
设备确认
需考虑的因素
材质
管路连接
电子元件
控制系统
仪表
空载性能
安装确认
设备布局
电路确认
PID检查，连接公共设施检查
PLCI/O输入输出测试
控制电脑级控制软件验证
排水能力确认：排水倾斜度
死角的确认
压力容器文件确认
搁板安装确认：平整度
冻干机内表面粗糙度确认
材质证明
焊接控制和钝化
仪表校验确认
运行确认
冻干程序及压塞程序功能测试
化霜程序功能测试
CIP/SIP程序功能测试
过滤器在线灭菌程序的功能测试
紧急功能确认
报警功能确认
开门系统的确认
不同操作模式的功能确认
数据传输确认
操作权限确认
屏幕显示确认
报告功能确认
性能确认
空载性能确认
搁板升温降温性能
搁板温度均匀性测试
搁板温度控制精度测试
系统泄漏率测试
冻干机内波纹管完整性测试
冷阱降温性能
冷阱盘管捕水能力测试：最大装载量
真空控制测试
SIP温度和SIP期间的温度保持时间确认
冻干机搁板定位效果
实例分析
某公司冻干机性能确认的要点
真空泄漏量
搁板降温速率
20℃到-40℃小于60min
搁板升温速率
-40℃到20℃，≥1.0℃/min
空载性能（冷冻和加热条件下搁板温度均匀性）
冷凝器捕水量
升华水的重量≥冷凝器最大补水量
干燥期间冷凝器温度始终保持在-40℃以下
干燥期间箱体真空度能维持在设定值
设备保养及维护
定期检查
搁板热媒循环系统
制冷系统
真空系统
定期/使用次数更换
复压掺气过滤器
真空密封圈
发生故障或停止运行
风险评估
冻干工艺与验证
实施指导
冻干工艺开发和转移
确定关键质量属性 、关键工艺参数
工艺开发转移文件应该包括对每批生产工艺数据和制品的分析与评价
生产工艺数据
冻干时间
温度
压力
工艺开发转移的主要内容
溶剂
冻结速度
制品温度
干燥时间
压力控制精度对最终产品的影响
试生产工艺控制参数确认
冻干工艺应和产品特性相匹配
共晶点温度
干粉层的最高温度
干燥工艺完成时的残留水分
压力升测试（箱体/冷凝器）
制定冻干工艺曲线和时序
预冻速度
预冻最低温度
预冻时间
冷凝器降温时间
抽真空时间
预冻结束时间
开始加热时间
真空报警工作时间
校正漏孔的工作时间
产品加热的最高许可温度
冻干总时间
产品冻干工艺验证
冻干关键工艺参数的确认
冻干产品关键质量属性的确认
物理性状和色泽
水分
溶液的浊度
不溶性微粒
其他
装量差异
pH
复溶效果
吸光度
旋光度
无菌试验
细菌内毒素
.......
实例分析
冻干工序关键工艺参数确认：冻干工艺和冻干
设备
预冻温度工艺参数：-20℃~40℃
搁板温度：-40℃
预冻时间：6小时
冷凝器温度：-50℃~-70℃
压力控制
升温
压力升测试
冻干层板均一性验证
根据产品的关键质量属性，取冻干后样品进行关键质量进行检验
操作顺序
分支主题
实施指导
产品进出料
应该有保护和防污染措施
冻干程序
预冻阶段
快速冻结法
晶核小，升华通道小，升华阻力大，不利于干燥，比表面积大。
缓慢冻结法
晶核大，有利于升华干燥，比表面积小
退火工艺
在预冻阶段，将已经冻结的产品加热到共熔点温度附近，但低于共晶点温度，在此温度下保持一定时间，然后再次降温至预冻温度，使其重结晶。处理后小晶体→大晶体，玻璃态→晶体。
优点：退火后，晶体大小更均匀，可提高一次干燥的温度，升华速率提高，一次干燥时间可缩短。破瓶和结皮现象会减轻
缺点：退火工艺会使预冻时间大大延长、不是所有产品都适用
一次干燥
真空度通常为0.1bar以下，90-95%的水分被除去
升温速率：根据产品特性，1℃/min或冻干机的最快升温速率
升华温度：尽可能的高，但要考虑产品能耐受的温度
传热方式
传导
箱体压力较低时
对流
箱体压力较大时
辐射
导致箱体内部温度不均一
真空控制
压力太低，空气缺少对流，升华速率会大打折扣
需要控制压力在一定范围，如0.05bar
箱体压力控制主要靠掺气来控制，常用气体：无菌压缩空气和无菌氮气
二次干燥
除去结合水和吸附水，对温度、真空度的控制与一次干燥基本相同
终点判断
不是必须有
分支主题
全压塞
真空压塞或空气压塞
其他操作要点
药品层不宜高于2CM
加入甘露醇一类的赋形剂，可使药物均匀
增加固体物质含量的浓度，可更好的形成均匀外观
根据溶液/固体物质的湿表面积/体积的比例选择容器
冻干工艺曲线
分支主题
冻干产品检验要点
外观
外观缺陷
塌陷
回融
萎缩
开裂
结皮
爬壁
水分控制
冻干工艺流程图及控制点
分支主题
生产工艺步骤
溶解药品和赋形剂
将药液过滤除菌
灌装到玻璃瓶中，半加塞
溶液预冻：搁板降温，将溶液冻结
产品干燥：箱体抽真空、搁板升温，以便升华除去水分
全压塞密封
技术要求
冻干工艺的技术要点
产品预冻
预冻速率
速率快冰晶小，预冻慢，冰晶大
预冻温度
必须冷冻到共晶点以下的温度
预冻时间
在共晶点温度以下维持一定时间，与产品批量、容器、和冻干机性能有关
退火
退火工艺会大大延长预冻时间，需要根据产品选择是否选择退火工艺
一次干燥（一次升华）
主要去除产品中的自由水
升华温度
温度过高（超过共熔点温度）会造成产品塌陷，温度过低，升华时间过长
真空控制
压力太低，速度慢，压力过高，温度上升，产品熔融，冻干失败。
升华时间
主要依赖于升华温度和真空控制
二次干燥（解析干燥）
通过蒸发的方式，去除产品中的吸附水和结合水，决定了产品最终水分的高低
温度
温度越高，干燥越完全。但是要避免对产品造成影响
时间
长时间暴露于高温下，可能会对产品理化性质造成影响
真空
提升压力，可提高干燥效率，但会造成温度上升
冻干工艺对环境的要求
未密封情况下，可能暴露的在B级背景下的局部A级
未密封，但置于密封容器内转移，咋可在B级
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