GMP指南无菌制剂——生产管理
2024-04-11 15:05:30 0 举报AI智能生成
GMP指南无菌制剂生产管理是非常重要的环节，它涉及到药品质量和患者安全。无菌制剂生产管理涉及到生产环境、人员、设备、物料等多个方面。需要严格执行相关的GMP规定，确保生产环境无菌、生产人员规范操作、设备清洁维护、物料正确使用等方面。同时，还需要建立完善的质量管理体系，确保产品的质量和安全性。此外，还需要进行有效的风险评估和持续改进，确保生产过程高效、安全。无菌制剂生产管理涉及到的文件包括生产操作规程、质量标准、设备管理文件等，这些都需要符合GMP规定的要求。因此，无菌制剂生产管理需要高度规范和专业化的管理，以确保产品质量和安全。
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大纲/内容
3.关键控制项目
微生物污染控制
微生物污染途径
原辅料、溶剂
设备、工器具、容器、软连接
内包材
生产环境
人员
实施指导
原辅料、溶剂；有良好的物料质量控制措施，在转运、贮存、使用中避免出现二次污染
工器具、容器、软连接；按照操作规程清洗、干燥，放置于清洁环境中
内包材：进行清洗、灭菌、按规定使用、存放
生产环境：合理设计、布局、使用、监测
人员引入：建立标准更衣规程、更衣的确认程序、无菌生产洁净区行为规范观察体系
热源、/细菌内毒素控制
污染可能途径
注射用水：蒸馏水制备系统结构不合理
从原辅料中带入或包装破损，一些本身容易滋生：胰岛素、葡萄糖
从容器、设备、管道：清洗不彻底，外部清洗水污染，灭菌失败
制备过程中的污染：操作时间长、装置不密封。人员操作不当
技术要求
以适当周期对注射用水进行细菌内毒素检查
各工艺加工前尽可能降低污染水平，加工过程防止引入新污染
合理制定原辅料细菌内毒素限度
对工器具进行合理清洗、灭菌、保存
实施指导
加热法——干热灭菌
酸碱法：酸法氧化、碱法水解，如用稀氢氧化钠煮沸30分钟以上
蒸馏法——去除水中的热源
吸附法——活性炭（0.1%-0.2%）
超滤法
需要孔径小于0.1μm,注意过滤时温度和压力
其他：离子交换法、凝胶过滤法、微波、反渗透
实例
玻璃容器清洗除热源工艺验证
分支主题
微粒、可见异物控制
可能来源
生产过程中的材质脱落
操作人员衣物等产生
控制措施
空调净化系统
环境监测
内包材的选择：稳定性、相容性研究
时限管理
技术要求
各个工序时限经过验证
设备、组件、工器具清洁、干燥和灭菌之间的保持时间
已灭菌设备、组件、工器具在使用前和灌装/装配过程中的保持时间
已净化环境在使用前的保持时间
产品整个生产周期（开始生产到成品）的时间
已除菌过滤后药液灌装前的保持时间
无菌工艺时间
灌装时间
产品本身化学稳定性的时间管理
实施指导
制定关键操作的时间
药液的准备和过滤，考虑从混合到过滤的时间
过滤到灌装的存放时间
灌装的产品在灭菌前的存放时间
已灭菌设备、器具等的贮存时间
除菌过滤器的过滤总时间
实例
根据产品特性定时采集样品检测
含量
有关物质
微生物负荷
批次划分
建立必要的批次管理文件，对药品批次划分进行明确规定
同一批次的质量均一，必要时采用亚批次明确区分产品
清场管理
清场要求
清场后确保所有的物品环境对下一批次无影响，登记复核
称量后不使用的物料或尾料在符合条件的洁净级别下封口
物料做好标识，器具防止误用混用
处理不合格品和废弃物，不合格品处理要由岗位负责人或质量人员复核
无菌操作人员退出无菌区，要确认手套、护目镜等的数量和完好性
根据不同的工艺要求制定相应的清洁程序：不同品种、规格的清洁；不同批次间的清洁；同种品种连续生产若干批后的清洁；连续生产的最大批次数量要进过验证
生产清洁和消毒
考虑对设施设备损坏，和对人员健康的影响，消毒液需经过除菌过滤或其他方式消除微生物
直接接触药品的，先清除可见的污染，清洁方法和效果要验证
地面、墙壁和其他非关键表面清洁，采用合适的方法消毒，规定周期，防止微生物滋生
使用水清洁，及时干燥。消毒剂的残留需要评估，消毒剂要轮换，交叉使用，常用75%乙醇、苯酚
进行环境监测，若出现异常，及时调整清洁方案
清场记录
包括：工序、清场前产品名称、批号、规格、清场日期、清场项目、合格标准、检查情况、清场人、复核人及其签字
双人复核、对清场记录签字确认/发放清场合格证书
取样管理
技术要求
有操作规程：取样方法、工具、样品量、存放样品容器、取样注意事项、贮存条件、剩余物料的再包装方式
取样人员经过培训，无菌物料取样人员具备无菌知识，会使用取样工具，熟悉取样过程。定期接受取样专业知识培训
取样环境级别高于或等于使用环境
无菌原料最好在无菌室取样
取样工具：表面光滑、易清洁、消毒或灭菌，避免与样品发生反应、吸附或引起污染
确保物料均匀
取样件数
分支主题
实施指导
取样准备
有相应书面规程明确规定：工具的准备、样品信息的检查
取样
设计相应的记录，用于记录产品的流向或用途
生产过程中对公用介质按周期取样检测
最终灭菌产品每次取样必须涵盖相对冷点位置
无菌生产工艺产品无菌取样必须包括最初、最终灌装的产品
洗瓶岗位，清洗胶塞后测得淋洗水可见异物符合文件规定
配液或总混，按工艺取样，可检测含量、pH
灌装或分装岗位，定义关键质量控制点定期检测，如可见异物与装量
无菌取样时，使用无菌器具采集样品
轧盖岗位定期对轧盖效果进行取样检测
贮存和保留
容器符合要求
环境符合要求
常采用密封、避光等措施保存
2.产品生产实现要素
应对无菌药品生产与质量管理的全过程进行良好的控制
1.物料
供应
供应商的确定及变更均应进行质量评估，并经批准后方可采购
供应商审计重点
质量保证体系
考察其生产过程对微生物污染、热源/细菌内毒素污染、微粒污染、产品差错、混淆和交叉污染风险的控制措施以及资质的符合性
可采用文件矩阵的方式逐项进行确认
应对供应商及其供应的原辅料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况
对质量有不良趋势的供应商采取必要措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案，必要时暂停其物料的供应，重新进行全面质量评估
验收、贮存、发放
验收时关注包装容器的完整性，验收后及时按待验状态管理，直至放行。
车间根据生产计划，领取经检验放行的物料，按先进先出，近效期先出的原则发放。车间接收物料时对外包装和基本信息：名称、编码、厂家、批号、有效期进行核对
退库：考虑恢复原包装，生产部门对剩余物料进行评估和确认：如污染风险、贮存条件，操作需质量管理部门批准。
无菌原料药按最小包装进行发放，不在仓库开封，集中使用完毕，降低退出无菌室并重复使用带来的风险。
取样检验
企业可根据成品法定标准，制定不低于法定标准的物料取样规程、质量内控标准。
取样操作可能引入污染风险，必要时可采用物料随行取样。需要在和供应商的质量协议中说明取样方法、包装方法和取样时间等要求
建议对取样结束后恢复包装密封完整性的效果进行确认
传递
传递方式应经过确认——证明可以有效去除物料内包装外表面的微生物或颗粒。传递方式不应对物料本身和环境产生影响
传递方式
连续隧道烘箱
双扉湿热灭菌器：防止两侧门同时打开，保证无菌区一侧的门只有在灭菌程序完成后才可以打开
灭菌传递窗
干热灭菌柜
不能经过热力灭菌的物品
辐射
熏蒸
环氧乙烷灭菌
VHP
对外包装表面进行喷洒或擦拭消毒后传入无菌室
放置于气锁间自净
连接或拆卸管道和设备时，连接在高洁净级别，拆卸在低洁净级别
2.厂房设施
高风险区的嵌入式设计：无菌配置和灌封，重点关注清洁消毒的可行性和便捷性
分支主题
气锁设置：人员、设备物料，应通过气锁进入洁净区，。气锁主要功能：控制气流组织，防止空气污染；维持压差；提供缓冲区域，控制污染物的侵入或外泄
洁净级别确认
洁净级别的确认
洁净区监测
洁净区设计符合级洁净度要求，包括悬浮粒子达到静态和动态标准
自净时间评估
压差控制
洁净区与非洁净区间、不同洁净级别区之间压差不低于10Pa
相同级别，不同功能，也应该保持压差
气流由高洁净级别流向低洁净级别
气流组织（方向）
静态环境下可通过烟雾试验观察单向流气流与设备的相互作用，如果因为湍流而产生回流，系统必须重新平衡或调整。
动态环境下，先进行烟雾试验，再在人员进入操作时，继续考察气流流向，若操作时烟雾回流，应该建立sop避免人员操作对流向的影响
气流方向检测：示踪线法、示踪剂注入法、图像处理技术进行气流目检、用速度分布测量进行气流目检
人员控制
设置门禁系统，限制无权限人员进入洁净区，减少非必要的进出
洁净房间最大允许进入人数
分支主题
按每人2~4㎡进行计算
3.设备
满足工艺要求，不污染产品、环境，便于清洗、消毒或灭菌
对于无菌生产工艺，直接接触内包材或样品的设备零部件，考虑使用CIP,SIP进行清洗和灭菌，材料要能够耐受灭菌处理
识别灭菌过程的风险，灭菌工艺经过验证
专用部件考虑用专用清洗设备
使用在线CIP/SIP系统的设备或管线应配备除菌过滤器（呼吸器）
高风险的操作宜采用密封系统：吹灌封设备、限制进出隔离系统、隔离器等
4.公用系统
空调净化系统
自净时间与换气次数，特别是更衣房间的设计。考虑热/湿量、微粒数、自净时间
洁净区环境监测：悬浮粒子数、浮游菌、沉降菌动态监测，环境及人员表面微生物的监测
制定适当的悬浮粒子数和微生物监测的警戒线和纠偏限
使用熏蒸工艺，关注排风系统的设计，防止气流出现倒灌
水系统
无菌制剂的配制、直接接触无菌制剂的包装材料和器具等的最终清洗、A/B级洁净区消毒剂和清洁剂配制
注射用水
系统设计和验收
配管的坡度
避免死角和盲管
建造材料的控制
焊接质量的检查
抛光度
内表面钝化处理
卫生型的连接
输送速度
储罐腾空次数的控制
循环的设计
循环过程中温度的保持
淋洗效果
流速
雷诺系数的要求
应进行DQ,IQ,OQ.PQ确认
控制微生物和热源的污染水平，设定内控警戒限、纠偏限
气体系统
要使用洁净的压缩空气和惰性气体，需要经过可靠的除菌过滤
洁净压缩空气
质量标准
露点
不超过-20℃
含油量
不大于0.1mg/m³
微生物限度
经除菌过滤后，至少达到进入区域的空气微生物水平
固体颗粒
与使用点环境相应的级别
系统设计
通过相应的装置，得到干燥、清洁的压缩空气
设计反吹管路，定期反吹过滤器，确定过滤器更换周期
至少用孔径为0.22μm的过滤器过滤，定期检查过滤器完整性
验证与检验
DQ；软件、硬件是否达到设计标准
IQ：技术检查、技术文件归档
OQ：证明设备运行良好，能达到设计标准
PQ：对压缩空气采样确认能符合压缩空气质量标准，取样点可通过风险分析，选择有代表性的使用点取样
氮气
质量标准
分支主题
微生物限度
经除菌过滤后，至少达到进入区域的空气微生物水平
微粒
与使用点环境相应的级别
氮气系统设计
在氮气管道中安装在线氧气分析仪
至少用孔径为0.22μm的过滤器过滤，定期检查过滤器完整性，定期更换
5.人员
人员培训
人员资质确认
人员监测
人员行为规范
人员健康管理
《人员健康管理档案》
6.文件和记录
岗位操作规程
人员更衣
物品进入A/B级的程序
无菌组装的操作和顺序
灭菌柜装载方式、数量、灭菌后工具的保存和无菌传递方式
过滤器完整性检查
生产过程中的无菌操作参数
工艺文件或操作规程
药液保存时间、过滤压力、过滤时间、过滤器完整性测试可接受标准
容器清洗循环水温度和压力、注射用水温度和压力、压缩空气压力、隧道烘箱灭菌段温度、网带速度、冷却段温度、各段之间压差和对背景区域的压差
内包材、灌装用工器具、配液系统和灌装管道灭菌温度和时间
参与无菌保证的设备表面灭菌时间、温度、化学气体浓度、泄漏率测试可接受标准（隔离器表面、灌装器具、配液无菌罐）
各工序工艺时限
环境监测取样点、可接受标准
批生产记录设计
品名、批号、工艺要求、操作过程、操作人、复核人
便于工艺时限的计算和检查
可追溯过滤器的使用信息：厂家、型号、编号、完整性测试结果
可追溯工器具、配液系统、产品灭菌信息：灭菌柜保压测试结果、BD测试结果、工器具装载方式和数量、灭菌过程的信息（如灭菌温度、网带速度、灭菌时间、真空检漏记录）
无菌操作过程中基于无菌工艺模拟试验验证果的干预操作
建议将过程抽查或控制的重要项目直接收集在批记录中：包装系统密封性检查、药液可见异物检查、容器和密封组件最终清洗水可见异物检查
生产管理的目的：采取有效措施，降低污染、交叉污染、混淆、差错等风险。
采用经过验证的工艺，确保产品的批内均一性和批间一致性
按照批准的管理规程和操作规程操作，确保生产的持续稳定性
建立生产质量追溯体系
1.无菌制剂工艺流程概述
最终灭菌工艺流程图
分支主题
无菌生产工艺流程图
分支主题
1.清洗和准备（包括物料和工器具）
关注相关操作对产品物料环境造成的影响，控制工艺时限，对时限要进行相应的验证
直接接触药瓶的包材，在灭菌后并且在验证的时限内使用
工器具的清洗和灭菌和物料要求相似
包装材料和工器具的清洗和灭菌工艺应经验证，避免二次污染。如清洗前的存放时间、清洗时间、清洗后存放时间、灭菌后的存放时间
2.药液的配制（包括原辅料备料、称量、配制、过滤）
配制相关的洁净级别应根据产品的生产工艺确定
称量过程采用相应的措施防止差错、混淆、污染和交叉污染
配液结束后对溶液的质量进行必要的监控，如：微生物限度、pH、渗透压摩尔浓度。混悬液为防止含量不均，需进行搅拌并检测。
考虑各个阶段的过滤，可以先预过滤再无菌过滤，验证每个生产阶段的最长允许存放时间
配制容器和附属系统的清洗、灭菌方法应经过验证，宜选择CIP和SIP
除菌过滤器使用后，必须进行完整性测试，必要时对过滤前完整性进行检查
使用易产尘的物料，用相应的隔离设备降低污染、做好安全防护
3.灌装（包括粉末分装）
流程：工器具清洗和灭菌准备——部件装配——程序选择和参数设定——预冲洗和装量调节——产品灌装和过程监控
在A级环境下进行灌装，也要缩短灌装和密封时间，以降低污染的可能
灌装过程中，进行动态粒子数、表面微生物、浮游菌、沉降菌的监测
灭菌后的灌装零部件也需防止污染，可在A级环境保护或密封条件下传送
4.冻干
过程：产品预冻——一次干燥（升华）——二次干燥（解吸附）
冻干机的清洗和灭菌频率要经过风险评估来确定
冻干机性能验证：真空泄漏率、隔板升/降温速率、隔板温度均匀性等
5.轧盖
设置合适的洁净级别
主要是防止胶塞脱落，保证长期的密封性
轧盖过程中容易产生金属微粒和胶塞脱落现象，应考虑设定必要的检查装置和除污染装置。
尽量避免人员对轧盖过程的干扰，用经过验证的检测和剔除方法
轧盖或的产品，用经过验证的检查方法开展包装密封性检查（容器密封完整性检查）——最大允许泄露限度并对灵敏度等进行验证
6.灭菌
结合产品的特性，选择合适的灭菌工艺
灭菌设备性能应经过确认，灭菌工艺得到验证
7.无菌药品的最终处理
密封完整性得到确认
缺陷检查（如可见异物、破损）采用相应的风险评估工具，对产品的所有缺陷进行逐一确认并记录，定期进行趋势分析，必要时开展调查
最终包装前，对容器、包材、标签、标签打印内容（如批号、有效期）进行确认，减少包装差错和混淆风险
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