2023版GMP无菌制剂——配制
2024-04-11 15:42:35 1 举报AI智能生成
根据2023版GMP规范，无菌制剂的配制过程涉及到关键质量属性（CQAs）的确定、原材料的选择和控制、生产过程的设计和优化、生产环境的控制、人员培训和资格认证、过程验证和持续改进等多个方面。其中，思维的引入和加强是实现产品安全生产和满足患者需求的关键。它要求我们从产品设计和生产过程之初就引入风险评估和预防思维，充分考虑患者的需求，同时从质量、效率和成本的角度进行全面系统的设计。此外，在整个生产过程中，应保持思维的持续性和灵活性，根据实际情况进行动态调整和优化，以确保产品的质量和安全。因此，2023版GMP无菌制剂思维配制是一种以患者需求为中心，以质量为基石，以风险管理和持续改进为驱动的配制理念和方法。
作者其他创作
大纲/内容
过滤工艺
颗粒分布于过滤分类图
分支主题
减菌过滤在最终灭菌工艺中的应用
分支主题
减菌过滤在非最终灭菌工艺中的应用
分支主题
技术要求
减菌过滤系统设计
设计在最终灭菌工艺的灌装前端，或非最终灭菌工艺的除菌过滤前端。
过滤系统设计及所属区域要求
1.主过滤器和冗余过滤器都在C区，药液过滤后进入B级和A级，套筒式过滤器，SIP进行灭菌
分支主题
2.主过滤器在B级，附属过滤器在C级，套筒过滤器，SIP灭菌
分支主题
3.冗余过滤器在C级区，套筒过滤器，SIP灭菌。主过滤器“选择抛弃型囊式过滤器”，安置在A区
分支主题
4.气体过滤器
按照工艺需求，一般安装在洁净区内
也可以安装在一般区，如灭菌柜的压缩气体过滤器
过滤系统的硬件配置
第一选择
全封闭、能在线灭菌、可以进行完整性测试的系统
过滤系统组成
过滤器前药液罐
过滤后药液罐
泵
完整性测试仪
过滤器（套筒、过滤芯）
压力测定装置
温度记录装置
过滤管线
冷凝水处理装置
无菌产品过滤用不锈钢套管的一般要求
接触药液部分选用316L不锈钢
耐高温和高压（121℃/10bar）
卫生级夹具的进口和出口
卫生级软管接口的排气和排水
易于冷凝水、冷空气的排放
药液残余少
磨制/电解质抛光
兼容性较好的垫片和O型圈
冗余过滤系统的阀门管道设计
分支主题
实施指导
减菌过滤系统设计
孔径：0.45μm0.22μm（或以下）
过滤器与储罐设计的三种形式及优缺点
没有滤液接收罐
滤液接收罐和首个过滤器在非无菌区
滤液接收罐在无菌区
减菌过滤系统过滤器使用
减菌过滤器的重复使用
批次间进行冲洗
批次间冲洗和灭菌
批次间清洗、保存和灭菌
重复使用、灭菌需要有相关数据和研支持
最多使用次数
最大过滤批量
滤芯清洗效果
相容性研究
提取物（浸出物）
关键信息记录（批号、过滤药液名称及批号、过滤器使用次数）
制定sop管理重复使用滤器的清洗、灭菌、储存、标识等重要事项
减菌过滤系统过滤器验证
见无菌制剂
存放
使用前
登记入库，分类存放，先进先出
使用后
存放在洁净环境中，采取适宜的保存方式
使用前确认
戴无粉手套从包装中取出，型号确认，填写领用记录
确认用户指南、合格证
操作者在使用前核对，在批记录中注明每步工艺使用过滤器的型号、系列号、批号
安装
套筒安装
按照方向小心安装，药液正常流动方向为从外向内
在易于安装和拆卸的地方安装，保持套筒顶部清洁
确保套筒进出接口与系统管道的符合性
安装压力监测装置，监测压力和压差
滤芯的安装
确保安装了正确的滤芯，验明并记录编号，将包装中的合格证存档
记录滤芯的身份号码
打开套筒
用纯水/注射用水浸润套筒底座和O型圈
确保滤芯卡口上清洁无污物，将滤芯接头垂直向下紧紧插入套筒底座接口，轻轻旋转并向下加压直到接口完全同底座吻合，然后拿掉塑料袋。安装时切勿倾斜
分支主题
过滤器灭菌和完整性测试
见无菌制剂
过滤过程
规程的制定
压差
温度
过滤时间
过滤速度的范围
装置
有观察压差的装置
有记录过滤时间的装置，如无，应人工记录过滤时间
有记录温度范围的装置
过滤操作者经过培训
过程控制
温度
时间
压力
上下游压差
滤芯使用次数
药液配制设备
技术要求
药液配制设备的配制要求P180
药液配制系统控制系统要求P180
配料系统在设备确认和工艺验证中的关注点
搅拌速度
温控情况
计量校验
清洗球清洗清洁度
压力保持
容器材质
产品混合均匀性
CIP清洁验证
SIP验证
自控系统控制准确性
工艺需求的控制能力，如含氧量的控制
权限管理
电子签名和电子记录符合相关法规要求
审计追踪功能
一次性使用系统的安全性和有效性
实例分析
药液配制罐配置要求
药液配制设备确认
配料罐描述
主要设备
辅助设备
仪器
公用系统
设备风险评估
安装确认
运行确认
性能确认
最终灭菌产品的配制
工艺
分支主题
物料的准备
物料：溶剂、原料药、辅料和工艺助剂
常用溶剂：注射用水、乙醇、植物油、含多种溶剂的混合溶剂
传递输送
集中传递输送
固体活性成分和辅料
分散传递输送
液体
称量前的准备
物料核对，检查物理性状是否正常
放行标识和物料标识
称量
在洁净环境中进行
在完全独立的区域内完成
称量室满足要求：保持相对负压、回风口除尘捕集
称量后的物料密封保存，用于桶一批的物料统一存储
称量过程需要复核，确保称量器具的准确性、重复性。
容器和设备的清洗，最终清洗水须符合注射用水的标准，清洁程序经过验证
称量后物料处理
已称量物料进行密封，贴上标识。
剩余物料及时封口，并贴上标识，防止污染。
有特殊要求的物料，根据物料贮存要求进行管理
药液配制
配制过程关注重点
采取密封、密闭、遮盖等措施尽可能减少已备物料被污染的风险
配置前对环境、器具等进行清洁状态确认，确认符合清洁要求，并在有效期内
配制的准确性（投料顺序、投料速度、组分和配制量的准确性、温度和pH的准确性）
配置过程与工艺的一致性，工艺参数的准确性
混合后的均一性
不稳定物料的保护，如：控温、控氧、避光等
有防止粉尘飞扬的措施，避免交叉污染
人员的防护，避免配液受到伤害
采用有机溶剂配制时的防爆措施
配制过程的时限规定
产品的配制
采用活性炭的注意活性炭对产品和环境的影响
采用无炭工艺，要注意控制内毒素
乳剂配制工艺
分支主题
执行配制
手动控制配制系统
文件、记录、复核
分支主题
自动化配制控制系统
程序、参数符合计算机化要求，经过验证
关注与手动的差异
谨慎变更自控程序，每一步配制程序均应进行测试或验证
采用自动复核时，全面评估可能出现差错的风险
存在自动化控制和手动控制的操作时，设置手动控制的复核点
硬件和软件系统有变更，需要全面评估
充分重视各种测量装置及信号传输过程的可靠性
确定系统记录哪些需要纳入批记录
连续制造
药液的配制流程
检查公用系统、设备、计量器具、容器、各种物料、文件和记录是否齐全且符合规定
检查清场情况是否符合要求
投入物料，确保顺序正确
溶解持续时间、温度符合要求
根据工艺规程过滤
按要求填写批记录，注意物料平衡
生产结束后清场，剩余物料结转或退库
验证工作要点
均一性
配制过程药液稳定性
质均效果
配制最长时限的验证
混合后保留时间的验证
示例
配液生产记录表
分支主题
分支主题
配制常见偏差分析
分支主题
微生物和细菌内毒素污染水平监控
灭菌前微生物污染水平检测
选取最有代表性的样品，考虑灌装到灭菌前的放置时间
根据灌装时间，选取合适灌装时间段对产品进行取样，监测微生物污染水平。取样量不少于100ml
灭菌前药液微生物水平超标时，对污染菌进行鉴别，调查污染菌的来源，并采取纠正措施。必要时测D值，然后根据F0值及耐热性对产品无菌性作出评价
灭菌前微生物污染水平测试方法
污染水平检查：非无菌检查法——除抑菌剂，胰酪大豆胨培养基30~35℃培养3~5天
耐热性检查
耐热菌检查：0.9%氯化钠80℃30分钟，胰酪大豆胨培养7天
沸水测试
D值测定
非最终灭菌产品的配制
工艺
分支主题
物料的准备
传递输送
称量前的准备
称量
称量后物料处理
药液配制及无菌物料混合
技术要求
无菌分装粉针剂的混合
在无菌环境下进行，尽量采用自动化混合系统
冻干粉针剂、小容量注射剂及其他
实施指导
配制流程
关键要素的准备和检查
环境及卫生检查
公用介质检查及准备
仪器检查
检查气体过滤器滤芯应在规定使用限期内
设备/器具清洁检查
检查A级区的层流装置，确保层流运行正常
检查所需的记录、文件、标识等
按照工艺规程设置仪器的参数等
物料准备和检查
消毒液的领取准备
配制过程岗位操作
根据工艺规程准确计算原辅料的投料量
使用全无菌工艺配制，在A级下进行物料称量，并双人复核。配制后在过滤除菌，在A级送风下进行称量。
按照工艺顺序对物料进行逐一核实，准确无误按照工艺要求进行无菌投料。
按照工艺规程规定的时间、转速进行混合
配制结束后
剩余物料的处理
滤芯的完整性测试
岗位清场，设施、设备的清洁灭菌
配制系统在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）
验证工作要点
配制均一性
配制药液的稳定性
药液的无菌性
均质效果
配制最长时限的验证
配制结束后的贮存期限验证
微生物和细菌内毒素污染水平监控
技术要求
微生物标准≤10CFU/ml
建立相应的细菌内毒素标准
实施指导
除菌过滤前微生物污染水平的监控方法
监控物料的微生物状况，各个环节的均要求除菌过滤前≤10CFU/ml
监控工艺用水的微生物符合和细菌内毒素
监控容器的微生物状况
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