生物医学工程概论思维导图模板_ProcessOn思维导图、流程图

绪论

生物医学工程概念及学科特点

生物医学工程的概念

什么是医学工程

三个代表性定义

三学科综合说

生物学+医学+工程学=生物医学工程

工程应用学说

生物医学工程是工程学在医学和生物学的应用

结合学说

生物医学工程是生物学、医学和非生物学科的结合

特点

交叉学科，涉及学科知识门类多，综合性强、研究内容广泛

医学相关，生物学是学科基础，医学是其工程性的体现和服务，是服务人类生命健康的一门综合性学科

综合生物学、医学、工程学的理论和方法，而发展起来的边缘交叉学科

一般定义：
应用物理学和工程学的技术来解决生命系统中的问题，突出强调人类疾病的诊断、治疗和预防

医学领域的生物医学工程（现代医学主要的任务）

诊断

生化检测、遗传学检测.......

生化检测：血糖检测、幽门螺杆菌检测......

生物信号：心电、脑电.......

医学图像：超声图像、CT、X-光片、核磁共振、正电子发射断层成像（PET）......

计算机X线断层扫描(computed tomography，CT)

是一种新的诊断方法，比普通x线机有许多优点，但用于心脏诊断尚有局限性

原理：利用人体组织的不同密度，显示人体组织的细微差别

CT的出现，是X-射线诊断学上重大突破。第台CT的原型设备于1971.9安装，10.4日检查了第一个病人

磁共振造影(nuclear magnetic resonance imaging , MRI）

断层成像，它利用磁共振现象从人体中获得电磁信号，并重建人体信息，显示某种物理量(如姿度)在空间中的分布

应用于全身各系统的成像诊断

正电子发射断层成像( Position Emission Tomography , PET )

是分子水平上的人体功能显像，向人体注射带有正电子同位素标记的化合物，同位素衰变产生的正电子与人体内负电子发生湮灭效应并产生γ光子，从而得到人体内标记化合物分布三维断层图像

心脏疾病、肿瘤(葡萄糖)早期检测

PET-CT：代谢与解剖联合分析病变部位

OMOM胶襄内镜

消化道疾病的诊断

胶囊自带传感器、摄像头、微型芯片、无线传输装置，可拍摄5万张图片，从各个角度记录消化道及胃肠的细微病变，工作时间达6~8h，8~72h后胶囊排出体外

目前只能通过传输图像瞧病，不能治病

未来：当发现可疑病变组织后，伸手取样活检，长脚对病变修复和治疗( 自动释药》。实现对患者自动检查、诊断、对症下药的全方位服务!

.......

治疗

激光手术、γ-刀

超声碎石

癌症的放射治疗、化学治疗........

靶向药物

器官修复中的组织工程

...........

康复

畸形矫正

人工义肢

可视义眼

人工耳膜

........

预防

病毒与细菌的隔离

病毒与细菌的杀灭

有毒、有害物质的清楚

.........

生物医学工程学科特点

1959年，国际生物医学工程联合会成立(法国巴黎）

联合会网址：http://www.ifmbe.ong

宗旨

促进生物医学工程的研究、开发

普及应用于医学和生物方面的工程知识

促进国际间的交流与合作

国内的生物医学工程学科发展

1978年，我国将生物医学工程确定为独立的学科，制定了学科发展规划——生物医学仪器及工程

黄家驷院士( 1906-1984 )
著名医学家、医学教育家，中国胸外科学的莫基人之一，也是我国生物医学工程学奠基人

冯元校教授
美籍华人，国际知名学者。生物力学开创者及奠基人，有“生物力学之父”美誉，美国三院院士，中国科学院外籍院士、台湾中央研究院院士

90年代正式列为生物医学工程学科

1980年，成立了中国生物医学工程学会(CSBME)

协会网址：http://www.csbme.org

下设了10余个专业委员会

数字医疗及医疗信息化分会

个入工程分会

医学物理分会

体外循环分会

自然医学与中医药工程分会

生物材料分会

心律分会

.......

主办4种BME领城刊物

中国生物医学工程学报

中国生物医学工程学报（英文版）

中国心脏起搏与心电生理杂志

中国血液流变学杂志

只有一级学科，无二级学科

2005年9月1日，首次在中国上海召开了第27届IFMBE

生物医学工程研究的内容

基础性研究

生物材料

生物医学材料是用于诊断、治疗、修复或替代活体组织或器官增进或恢复其功能的材料

特点

人造/天然

体内/体外

活性/惰性

长期/短期

生物相容性

血液相容性

组织相容性

力学相容性

医用输液器（传统PVC，PE）、人工材料

组织工程

20世纪80年代，Robert Langer 8 Joseph P Vacanti首次提出“组织工程学”概念

应用生命科学和工程学的原理与方法，研究开发用于修复、改善人体各种组织或器官损伤后功能和形态的一门新兴学科

原理

将组织细胞 (或者干细胞)贴附于生物相容性良好的生物材料上，形成细胞―生物材料复合物；将其植入到体内特定部位，或者置于体外特定环境下，在生物材料逐步降解的同时，细胞产生基质，形成新的具有特定形态结构及功能的相应组织

关键: 支架材料(生物活性与生物可降解性)

组织损伤

药物治疗

移植修复

自体移植

案例:人造皮肤在西安临床应用(2013.4)

直径6cm，厚2mm，外形回形(像张饺子皮)，植皮过程较简单(像贴创可贴)，市场价值高(3680元/张)

异体移植

案例：1984年，美国科学家与医生将一颗狒狒的心脏移植到出生两周的女婴体内(手术后存活21天，抗排斥药物破坏了肾脏，死于肾功能哀竭)

人造皮肤制备方法

新生儿包皮组织

真皮细胞

种植在 I 型牛胶蛋白基胶中6天后细胞增殖胶原收缩形成类直皮层组织

表皮细胞

种植于类直皮组织表皮细胞分化形成表皮层，继续培养，诱导表皮层成熟

生物力学

研究生物体与力学有关问题的学科，主要是利用力学基本原理，结合生理学、医学和生物学，研究生物体特别人体功能、生长、消亡及运动规律

涉及：血液、循环、呼吸、骨骼系统力学问题

举例：骨胳系统的几何建模：根据下肢骨胳CT数据，利用MedGraphics 软件建立骨略几何模型，快速成型技术形成下肢骨胳实体模型

纳米生物医学工程

纳米技术在生物医学工程方面的应用

纳米药物输送体系

纳米输送体系原理

其他BME纳米技术

......

应用性研究（医学服务）

生物医学传感器

将各种生物信息(光、电、声、化学、热力等)转换成易于测量处理的、有确定函数关系电信号的转换装置

方法

将生物体成分(酶、抗原、抗体、激素等)或生物体本身( 细胞、细胞器、组织等)固定在一器件上作为敏感元件

用途

生物医学物质检测

提供临床检验的信息

生物工程技术生产时的监视

生物芯片

将大量探针分子固定于载体材料上，与带荧光标记DNA样品分子进行杂交，通过检测每个探针分子的杂交信号强度，进而获取样品分子的数量和序列信息

载体材料: 玻璃片、聚内烯酷氨凝胶、聚乙慌微珠、磁性微珠等

用途

疾病检测

药物筛选

生物医学信号处理与医学图像技术

信号处理技术：是从强干扰和噪声的生物医学信号中提取有用的生物医学信息

医学图像技术：医学成像技术和图像处理技术

医学成像技术：把生物体中有关的信息以国像形式提取并显示出来

图像处理技术：对已获得的医学图像进行分析、识别、分割、解释分类以及二维重建与显示等处理

医学成像与仪器

人工器官

能够部分或全部替代人体病损自然器官，具有补偿、替代或修复自然器官功能的人工装置

特点

部分代替(目前为止)

体外使用(机械型人工器官)

人工肾

人工肝

人工肺

组织工程型人工器官(发展方向，临床尚远)

案例1：2010年，美国科学家首次用干细胞人工培养出肺脏，植入老鼠体

案例2：中国海洋大学:，移枯组织工程人工角膜内皮，使新西兰免角膜维持透明，长达343天

案例3：德国工程师生产出逼真假肢（2014.7）

......

生物医学工程发展历程和趋势

生物医学工程发展历程

工程技术对生物学核医学领域的影响

第一阶段：渗入（远古时期~20世纪50年代）

远古时期

人们对疾病的认识与诊治：神灵惩罚(礼拜、祷告)

中医(望、闻、问、切)

治病方式: 植物或动物

原始医学: 经验医学(经验的、定性的)

16世纪( 文艺复兴时期 )

伽里略: 1593年，发明世界上第一支空气温度计

英国胡克：发明显微镜，1665年发现植物细胞(实际是细胞壁)，首次命名为“cell"

列文虎克(荷兰)：1674年首次发现微生物，准确描述红细胞，最早纪录微血管中血流

开始了对疾病的测量时代(从经验或定性到定量)

~19世纪末

德国物理学家伦琴 (1895)-X线，开创了人类第一张医学影像，被称为“X射线之父”

1947年，Dassik发明了脑的A型超声显示

1948年，超声诊断仪

50年代生物医学材料和人工器官开始研制与使用，如：硅榜胶、聚氨脂、人工肾、人工肺、人工心瓣膜、人工晶体等

第二阶段：冲击（20世纪60年代）

在二战中，工程技术多方位地向生物医学领域渗入

1950年，Ballantine在MIT完成了颇内病变的超声检测

1953年

Holmes & Howry研制成二维超声实时成像仪

Holter利用磁记录研制成了非卧床病人佩带的Holter系统

1958年，植入式人体心脏起博器，医用超声诊断仪发明

第三阶段：融合（20世纪80年代~至今）

1972年，英国Hounsfield爵士( 1919-2004)他研制出一台能够在不到5分钟内完成大脑断层图像的CT，1979年获得诺贝尔生理学和医学奖

1973年，美国科学家Paul Lauterbur (1929-2007)和英国科学家Peter Mansfield研制磁共振成像仪MRI，2003年获得诺贝尔生理学和医学奖

Paul Lauterbur 核磁共振技术主要发明者，被称为“核磁共振成像之父”，相关研究论文引用量超过1000次

20世纪末，生物技术和微电子技术迅速发展，更先进医用仪器不断出现

单光子发射型计算机断层(Single photon EmissionComputed Tomography, SPECT or ECT)

正电子发射型断层( Positron Emission Tomography，PET)

心脏起搏器

原理：使用电击对于心脏的肌肉做持续与规律刺激，以维持心脏持续跳动。1988年，临床病人使用核动力起搏器，可持续20年

高频电刀

一种取代机械手术刀的电外科器械。通过电极尖端产生的高频高压电流对组织进行加热，实现肌体组织的分离和凝固，起到切割和止血的目的

我国具有国际水平产品

体外反博器

一种无创的、体外用于减轻和消除心绞痛治疗方法，是在心脏堵塞的动脉周围通过扩张微细的血管网络，来帮助增强心肌的血液流动，也用于脑缺血疾病恢复

冲击波碎石机

优点：治疗过程是非侵入性的，患者易接受，且治疗成功率高，对人体组织损伤较少

海扶超声聚焦刀 —— 无创治疗肿瘤新技术

王智彪，重庆医科大学教授，海扶超声刀创始人

超声刀，又称海扶刀，是高强度聚焦超声治疗体系（High Intensity Focused Ultrasound, HIFU）的简称，是一种通过体外聚焦使体内肿瘤组织凝固性坏死的方法，他通过聚焦把超声能量汇集在一点，使聚焦点处温度瞬间增高至70°C~100°C，利用高温来杀死肿瘤组织，而其周围细胞正常组织不受影响。

优点：无创伤、无痛苦、无辐射、绿色治疗

生物医学工程发展趋势

疾病诊治更加快捷、准确

医疗仪器信息化、智能化、网络化

超微型机器人直接进入体内治病

无需手术，纳米机器人清理血栓、动脉硬化等病灶

生物打印、再生医学助生物型人工器官取得突破

人体器官组织修复有望像换汽车零件一样方便

个性化精确医疗

生物芯片在基因普查、诊断、治疗中广泛应用，形成快速、高水准个性化精确医疗

康复医疗需求量大

健身体育行业发展快速

康复工程需求增长

远程医疗

远程医学会诊咨询服务，病人无需旅途变波不会延误病情，改善医疗资源配置，降低医疗成本

生物医用材料

材料分级结构

生物医用材料概论

生物医用材料、生物材料在医学、生物学、化学、组织工程、材料科学多方面的应用

定义：可植入人体的结构材料，既涉及材料的制造、结构、性质，也涉及在生物环境下的工作特性

研究范畴：材料与环境的相互作用

生物相容性

定义：生物材料引起适当的宿主反应和产生有效作用的能力

化学/物里/结构→蛋白质吸附能力→细胞的粘附→细胞分泌物→宿主反应

血液相容性

血浆蛋白变性

血液凝固

血栓

组织相容性

移植后免疫系统反应程度

力学相容性

强度、弹性形变特性相匹配

评价

体外实验

动物体内实验

材料分类

按化学状态

无机非金属材料

有机材料（高分子）

金属材料

材料分级结构

材料结构↔生物体

初级结构：原子或分子，0.1-1nm

一级结构：化学键长度一在一定程度上决定了生物材料性能

离子键：提供电子、接受电子的陶瓷、玻璃(无机物 )

例子：氧化铝陶瓷的性质

抗腐蚀性

高强度

耐磨性

生物相容性

......

共价键：共享电子的玻璃、聚合物

金属键：正价原子校晶格周围电子“气”e-“gas”

二级结构/分子间

静电作用

氢键作用

范德华力

疏水作用

例子：聚氧化乙烯(PEO)(CH₂CH₂O)的性质

一级或二级键合

弹性

可水解

可溶于水性

生物惰性

强氢键

......

高级结构(1-100nm)

晶体结构：原子、分子的3D周期排列
原子排列短程有序

金属、无机非金属、有机高分子

结晶度高——溶解度低，抗生物侵蚀

例子1：生物活性玻璃(硬组织替代物）性质

松散的离子网格

体内部分可溶(促进骨键合)

易加工(复杂形状)

.......

例子2：水凝胶(隐形眼镜、药物控释、人工组织)的性质

交联网格

弹性

形状保持

缓释

微结构(>1μm)

晶粒：不同取向
不锈钢Fe-Ni-Cr

骨折固定板/血管成形术

例子1：多孔支架(聚乳酸PLA)性质

多孔微结构

体液、细胞渗入

结构稳定

......

组织再生

孔径：10-100μm

例子2：多孔金属涂层(Ti或 Co-Cr-Mo)性质

多孔微结构

增强细胞粘附

组织长入

.......

用于硬组织替代

孔径：10-100μm

生物医用无机材料

范畴

按生化反应水平

生物惰性材料（不反应）

氧化铝生物陶瓷

耐摩擦(离子键)

高模量

存在的问题：应力屏蔽

高模星材料承担更多应力

低模是骨发生吸收

氧化锆生物闻瓷

力学性能(商子键)

特点

粗糙表面机械嵌合(形态结合 )

不与机体反应

优点

力学性能

成分稳定

缺点

包裹性纤维膜(结缔组织)

结合强度

生物活性材料（反应）

生物活性玻璃和微晶玻

显著的特征

植入人体后，表面状况随时间而动态变化，表面形成生物活性的低结晶类骨磷灰石层，为生物组织提供了键合界面

既有骨传导性(骨传导性)，又有骨诱导性(骨诱导性)

骨传导性是指骨组织可以在这种材料上生长，但这种材料不诱导任何骨生长

骨诱导是指这种材料可以诱导骨生长

骨传导材料提供合适的支架支持成骨细胞和祖细胞的附着形成新的结构

骨诱导材料，如BMP，诱导未分化细胞成为成骨细胞

生物惰性→生物活性

结合方式

形态结合

机械锁合

键合

组成

生物活性玻璃

组成成分主要为CaO、P2O5、SiO2等

晶体结构：无定型

性质：活性

微晶玻璃

在生物活性玻璃的基础上，控制晶化得到的多品体

晶体结构：晶体

性质：力学性质

玻璃网络

由硅氧/磷氧四面体(形成体)构成，桥氧连接；碱金属/碱土金属氧化物(网络调整体)，非桥氧连接形成体与调节体

结构特点

碱金属含星越高，网络调整体越多，离子键越多，活性高

磷气四面体，磷不饱和，易与-OH反应

AI3+、 B3+、Ga3+等离子可打开-P=0双键(替代磷)，活性下降，结构稳定

独特的性能

生物活性高

快速的表面反应，化学结合(商子键)，高强度结合(断赛不发生在界面)

组成的可设计性和性能的可调节性

改变成分或品相种类、含量——调节生物活性、降解性、机械性能

生物活性玻璃及玻璃陶瓷的临床应用

生物活性玻璃（45S5）

命名原则

Na2O 24. 5wt% , Ca0 24.5wt%，P2O5 6.0wt% , SiO2 45wt%

"45S”：45%质量分数的SiO2

“5”：Ca和P的摩尔比为5:1

应用领域

中耳小骨置换

颌骨缺损修复

牙周缺损修复

骨峭维护植入体

优点：不引起细胞损伤、降解产物无毒、无感染

溶胶凝胶法(醇盐水解)

优点(微结构)

多孔结构

生物活性高

降解速率可调/快

A/W生物微品玻璃

CaO-MgO-SiO2-P2O5-CaF2

充分接触体液，加快降解

大是细胞种植，营养交换，新陈代谢废物排出

细胞粘附面，增强材料与组织结合

含生物玻璃相的复合生物材料

复合思想来源：仿生

模星高+模量低

生物玻璃的活性

活性检测实验方法

模拟体液浸泡

材料表面形成

磷灰石示意图

体外细胞培养

评价指标I细胞粘附

评价指标II细胞分化

特异性物质

碱性磷酸酶（ALP）活性/I型胶原合成

骨钙素（OC）

骨涎蛋白（BSP）

骨桥蛋白（OPN）

骨形成阶段

成骨细胞开始分化

细胞间质开始矿化

骨形成

磷灰石大量形成

动物体内植入

材料制备

模式动物植入手术

培养一段时间，动物行为

麻醉/处死，取出植入件观察

钙磷类生物活性陶瓷

羟基磷灰石Ca10 (PO4 )6(OH)2

定义

钙磷类生物活性陶瓷(CPC)是生物活性陶瓷材料中的重要种类，目前研究和应用最多的是羟基磷灰石(HAP)和磷酸三钙(TCP)

钙磷类生物活性陶瓷含有CaO和P2O5两种成份，是构成人体硬组织的重要无机物质

植入人体后，其表面同人体组织可通过键的结合，达到完全亲和

特征

HAP在组成和结构上与人骨和牙齿非常相似，具有较高的力学性能，在人体生理环境中可溶解性较低

TCP与骨的结合性好，无排异反应，在水溶液中的溶解程度远高于HAP能被体液缓慢降解、吸收，为新骨的生长提供丰富的钙、磷，促进新骨的生长

磷酸钙骨水泥（相当于黏合剂）

头盖骨部位修补

牙齿修复

足跟部位修复

金属与骨水泥界面

磷酸钙骨水泥(Calcium PhosphateCement)的组成

由一种或多种磷酸钙粉末和其它含钙化合物粉未混合，与适当比例的水或水溶液形成的糊状物在人体生理环境中反应固化，并形成具有一定强度的材料，最终转化为羟基磷灰石

主要包括：磷酸四钙、二水磷酸氢钙、磷酸氢钙、磷酸八钙、磷酸三钙等

性能

磷酸钙骨水泥最重要的性质：结时间及强度

影响骨水泥凝结时间的因素：反应活性和反应速度

影响骨水泥强度的因素：粉体水化性能、粉末粒度和固化后骨水泥的空隙率等

骨水泥中空隙率：45-50%，强度不高，局部骨损伤及骨缺损的修复

生物可降解材料（降解）

无机非金属

硬组织(离子键，共价键化学初级结构)

生物医用高分子材料

用于修复损坏或发生病变而失去功能的人体组织和器官、以及在医疗诊断和治疗中使用的天然或合成的高分子材料。

发展最早，种类繁多应用最广泛，用量最大的材料，已形成材料100多种，制品2000多种

举例：针筒、医用敷料、导管等

发展历程

1936年德国Kulzerr公司上市了以甲基丙酸甲醋(MMA)为主体的牙科粘合剂

1959年以α-氰基丙焗酸甲醋为主体的快速粘合剂在美国问世，从而实现了外科手术由缝扎到直接粘合的革命

1960年Charnly首先将丙烯酸骨水泥用于人工髋关节

80年代初，生物医用胶也开始应用于临床

必须具备以下条件

耐生物老化

物理和力学稳定性

生物相容性好

良好的抗凝血性能

易于加工成型和消毒

分类

按来源

天然医用高分子材料

天然高分子生物材料

特性

无毒

良好的亲水性

生物相容性

细胞亲和性

缺点

质量不稳定

强度和加工性能较差

降解速度不可控

人工合成医用高分子材

合成高分子生物材料

特性

品种多

降解速度可调

力学性能

加工性能

缺点

生物相容性

细胞亲和性

机械性能、物理结构，分子量可控，材料性能可调，易加工

脂肪族聚酯(polyester)

可降解，降解速度可调；缝合线、骨修复、药物控释、皮肤聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)等

聚丙交酯( polyactide ，PLA)

聚乳酸，L型PLLA和D型PDLA结晶型，DL型和DL-L型无定形

优点：强度高，拉伸模量2.7G

缺点：降解速度低，延展性差

聚原酸酯

聚酐

聚磷睛

聚氮基酸

按性质

非降解医用高分子材料

非降解性生物医用高分子

定义

利用聚合方法制备的能够在生物环境中长期保持稳定，不发生降解、交联等反应

不存在绝对稳定的聚合物，非降解型高分子材料实质上是降解非常缓慢的聚合物，其本身和降解产物对机体不产生明显的毒副作用，在使用广内材料不发生破坏性变化

应用领域

人体软硬组织修复体、人工器官、人造血管、隐形眼镜、医用薄膜、医用粘结剂和管腔制品

分类

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)

特性

水溶性

油溶性

生理惰性

生物相容性

应用领域

血浆代用品

药物辅料(黏结剂、助溶剂、分散剂、润滑剂等)

医用有机硅高分子

聚硅烷、聚硅氯烷

主链由硅氯键（-Si-O-Si-O-）组成

包括硅油、硅橡胶和硅树脂等

硅橡胶

高分子量聚有机硅氧烷交联体

特性

无异物反应，不引发炎症

体温下固化成型：人体外部整容修补术

生理惰性，耐老化

用途

人工器官和组织的长期代用品

短期植入

药物控释载体

体外循环用品

特点

聚硅氧烷属生物惰性材料，具有高的透气率和对透气的选择性、极佳的耐生物老化性，且具有无味、无毒、无致癌性和抗血栓等性能

医用聚氨酯橡胶(PU)

特性

软组织相容性

血液相容性

由软到硬高弹性、高强度

防水透明敷料

聚氨酯海绵

聚氨酯压敏胶

聚氨酯导管

聚氨酯绷带

聚氨酯心脏瓣膜

生物降解性医用高分子材料

按相互作用

生物惰性高分子材料

生物活性高分子材料

生物医用金属材料

定义

是指应用于医学当中的金属或合金材料

由于金属材料具有较高的强度和韧性适用于人体硬组织的修复

发展

1588年，黄金板修复额骨

1775年，金属内固定骨折

1809年，黄金种植牙

临床常用生物医用金属材料

不锈钢

是指含铬(Cr)10%以上的钢，可分为Fe-Cr-C系(典型代表为13Cr钢)和Fe-Cr-NI-C系(典型代表为18-8钢)，具有较好的耐腐蚀性和抗氧化能力

不锈钢作为生物医学材料，在临床上已有多年实际应用，一般用作人工骨、人工关节接骨板、销钉等

钛及钛合金

钛质轻、强度高、弹性模量低、抗电化学腐蚀、生物相容性好，是目前医用金属材料中较为理想的材料。目前应用最多的典型钛合金为Ti6AI4V

主要用作人工骨替代材料及人工心等人工器官的基体材料

抗剪切强度较低，一般不作为骨螺钉、骨片及类似应用

钛合金的机械性能

应用领域

人工心脏瓣膜

要求：无毒，抗凝血，惰性，耐久性

人工关节用金属材料

要求：强度，高韧性，耐蚀性，耐性，结合性，加工性

齿科用金属材料

修补(银汞合金)，烤瓷

钴基合金

镍钛形状记忆合金

钛镍合金具有一定的形状记忆效应(材料变形后，通过加热可恢复原状)，因此是矫形外科、管状器官治疗的理想材料

举例：接骨板、血管支架、牙弓丝

金银等贵金属

钽铌等稀土金属

应力屏蔽

现象：两种模量不同的材料放在一起使用时，模量大的材料承担更大的应力

存在问题：杨氏模量过高→应力屏蔽

沃尔夫定律

骨在需要的地方就生长，在不需要的地方就吸收；即骨的生长、吸收、重建都与骨的受力状态有关

70年代，多孔金属材料

生物医用金属材料的特殊要求

金属材料的耐腐蚀问题

植入体内的金属材料长期浸泡在体液(血液、间质液、淋巴骨液)中，体液中的Na+、K+、Ca2+、Cl- 等离子均可使金属产生腐蚀

腐蚀作用不仅降低材料的机械性能，导致断裂，腐蚀产物还对人体有刺激性和毒性

金属生物医学材料耐腐蚀要求：腐蚀速度<0.25μm/年

金属材料的毒性问题

金属的毒性主要作用于细胞，可抑制酶的活动，阻止酶通过细胞膜扩散和破坏溶酶体

某些金属会引起过敏反应

有毒的纯金属中加入某些金属形成合金后，可以减小甚至消除毒性

不锈钢中的Fe、Co、Ni有毒，加入有毒的Bi(2%)后毒性减小，加入Cr(2%)后毒性消失

金属材料的机械性能

人体骨和关节均需承受较大应力，股骨抗压强度143MPa，纵向弹性模量13.8GPa，径向弹性模量为纵向的1/3

健康骨骼具有自行调节能力，不易损坏或断裂，植入材料不具有自行调节能力，需要比自然骨更高的强度和弹性模量，一般要求强度不低于450MPa

组织工程

组织工程概念及原理

组织工程学（Tissue Engineering）TE概念提出

组织损伤

药物治疗

移植修复

自体组织移植

优点：利用病人的自体组织，减少异体炎症反应，疗效良好

缺点：供体不足，以牺牲自体健康组织为代价，有并发症及附加损伤

异体组织移植

优点：采用异体同种器官移植，可得到较好的疗效

缺点：供体不足，且存在免疫排斥反应，长期使用免疫抑制剂，引起致命性并发症

例子1：世界首例换脸术(2005年法国)，法国一名38岁女子面部被宠物狗严重咬伤，医生为她“接”了另一名脑死亡者的子、嘴唇和下巴。开创了移植手术的先河，同时引来有伦理的质疑

移植手术后：

例子2：国内首例换脸术成功(2006.4)

第四军医大学西京医院，继法国全球首例人换脸手术后成功完成世界第二例、国内首例、全球首例男性患者换脸手术

2008年末，中国换脸第一人云南省李**去世，可能死因

免疫抑制剂：免疫系统被抑制可能会出现感染、恶性肿瘤、代谢紊乱等问题

高血糖：服用免疫抑制剂带来副作用之一

例子3：世界首例活体小肠移植(2015.9，西安)

器官移植与免疫抑制剂

没有免疫抑制剂，器官移植手术不可能成功

除同卵双生外，所有的移植都会发生排斥反应

目前，许多器官移植术本身不是难题,期待更好免疫抑制剂出现

20世纪80年代，Robert Langer&Jogeph P Vacanti首次提出“组织工程学"概念

TE四要素

种子细胞

自体细胞、同种细胞、异体细胞、干细胞与基因改质细胞

支架材料

多孔性、天然或合成高分子、复合材料(是种子细胞的ECM替代物，应模拟ECM微环境)

生长信息

生长因子、信息因子

组织构建

组织工程(Tissue Engineering ,TE)

定义

基本思想：是以少量种子细胞经体外扩增并与生物材料结合，用以修复较大的组织或器官缺损，重建生理功能

方法

综合应用工程学和生命科学的原理和技术，体外构建只有生物功能的移植物，并植入体内，达到修复组织缺损、重建组织或器官功能的目的

组织工程学

新兴边缘学科

发展

工程化构建结构组织

单一组织构建

软骨cartilage

软骨细胞chondrocyte

骨bone

成骨细胞osteoblast

肌腱tendon

肌腱细胞tendon cells

组织工程的里程碑：鼠背上的人耳

在裸鼠体内形成了具有皮肤覆盖的人耳廓形态软骨

支架：可生物降解的聚酯纤维材料构成，带有微孔

种子细胞：人软骨细胞

裸鼠：特别饲养，缺少会排斥人类组织的免疫系统

结果：软骨组织生长并替换了原来纤维材料，耳朵被移除后，老鼠还可健康存活

例子2：1998年，Organogenesis的Apligraf被PDA批准，是目前最成熟的组织工程复合皮(含表皮、真皮层),细胞来源于新生儿包皮。用于治疗糖尿病性溃疡和静脉性溃疡等小面积创面的修复

复杂功能器官组织工程构建

多细胞结构的复杂器官

2006年，Wake Forest大学学者在《柳叶刀》(The Lantcet)上，发表了利用组织工程构建膀胱及其临床应用的学术论文，证明具有多细胞结构的复杂器官，有可能通过组织工程技术获得成功

组织工程膀胱的构建过程

临床应用情况

患者：7例(3男,4女,平均年龄11岁(4~19岁)

细胞：自体、多细胞

支架：细胞外基质胶原(4人)、合材料(3人)

结果：对膀胱功能的改善与传统的肠代膀胱相似却避免了肠代膀胱术并发症新膀胱与原有膀胱结合良好。经过最长超过5年、最短近2年随访，膀胱功能仍获得持续改善

意义：誉为“具有里程碑意义

问题：非整个膀胱的移植(输尿管、尿道、血供和神经的再接合向题)

其它多细胞组织工程器官构建

人工肝

人工肾

心脏瓣膜

内分泌器官

......

组织工程概念融入再生医学范畴

实现组织再生与功能再造

2007年，国际组织工程学会与再生医学学会合并为“国际组织工程再生医学学会”，组织工程学的研究内涵向器官、组织再造、再生发展

组织工程要素之种子细胞

是构建组织工程的最基本要素

特征

具备高增殖能力、低分化程度

能建立稳定的标准细胞系

尽可能低的抗原性

种子细胞来源

自体细胞 (无免疫排斥反应，主要来源)

同种异体细胞

会有转染风险

异种细胞

会有转染风险

干细胞(成体或胚胎)

会有转染风险

是一类具有自我复制能力(self-renewing)的多潜能细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞

根据千细胞所处的发育阶段分

成体干细胞(somatic stem cell)

成年动物的许多组织和器官，如表皮、造血神经干细胞，具有修复和再生能力。在特定条件下，成体干细胞或者产生新的干细胞或者按一定的程序分化，形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡

用于组织工程研究的成体干细胞

骨隨基质干细胞(BMSC)

是干细胞家族的重要成员，最初在骨髓中发现

特点

具有多向分化潜能、免疫调控、自我复制等功能

特定诱导条件下，可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、心肌等多种细胞，连续传代培养和冷冻保存后，仍具有多向分化潜能

可作为种子细胞，用于衰老和病变引起的组织器官损伤修复

来源广泛、易于分离培养、可自体移植，被认为是临床治疗的最优干细胞

例子1：基质材料性质不同，干细胞分化不同

不同的基质材料MSC干细胞，可分化成神经、肌肉、骨骼系细胞

干细胞作为组织工程的种子细胞，体外培养诱导条件很重要

造血干细胞

肌源干细胞

脂源干细胞

神经干细胞

上胚层状干细胞

肝干细胞

......

成体干细胞作为TE种子细胞面临挑战

成体干细胞普遍存在，如何寻找和分离各种组织特异性干细胞

找到每种组织最适用的特定干细胞和标准诱导方案，使其能用于各种组织的缺损修复

明确成体干细胞的免疫调节机制，建立免疫豁免型成体干细胞库，适应组织工程产业化、规模化治疗的发展趋势

胚胎干细胞(embryonic stem cell)

是从胚泡(早期胚胎阶段)未分化的内部细胞团中得到的干细胞，属全能干细胞理论上可以向体内的各种细胞(200多种)类型转化具有无限增殖能力和分化全能性，逐步成为种子细胞研究的热点

胚胎千细胞作为TE种子细胞面临挑战

定向诱导分化

目前在内皮、神经等少数方向诱导取得了有限的成功，向其它细胞定向分化的比例，远达不到组织构建对种子细胞的纯度要求，因此建立特异性诱导分化和分离纯化技术是挑战之一

免疫原性问题

建立通用型胚胎干细胞库，从根本上解决免疫原性问题

成热细胞的转分化、逆分化及跨胚层分化问题

干细胞鉴定的标准化实验方法

胚胎干细胞的伦理学问题

TE理想细胞源应满足条件

理想的细胞源：理论上，是同体细胞或干细胞，但细胞的获取、纯化、增殖、分化控制是关键

同种异体、异种细胞：通过改进纯化手段,进行表面修饰可减少甚至消除免疫排斥反应

生物安全性：不会引起免疫排斥反应、不存在转染疾病的危险

已分化的细胞

体外培养扩增涉及：细胞培养技术

1887年至今，培养皿培养细胞过程

三维细胞培养技术

组织工程要素之支架材料

细胞外基质及共作用

细胞外基质(extracellular matrix，ECM)是由动物细胞分泌到细胞外间质中的大分子物质，复杂的化学物理交联网状结构，支持并连接组织结构、调节组织发生和细胞生理活动

ECM大分子

软组织

结构蛋白，如胶原、弹性蛋白等

胶原纤维提供拉伸强度

黏着蛋白，如纤粘连蛋白、层粘连蛋白等

促使细胞在ECM基质粘附

糖胺聚糖、蛋白聚糖如透明质酸、肝素等

水凝胶填充细胞外空间，为组织形成构筑空间，利于物质扩散

硬组织

无机：羟基磷灰石(HAP纳米晶)

有机：胶原纤维(collage纳米，取向)

细胞外基质与细胞的相互作用

细胞外基质的作用

维护作用：对细胞和群体稳定性起维护作用，在细胞之间构成复杂网架，对细胞群体有界定、支持、保护的作用

在细胞迁移中，使细胞保持彼此分离促进细胞的迁移运动

对细胞增殖、分化有调节和诱导作用，调控组织结构，调节细胞表型，如细胞的特异基团表达

存储器，ECM中含有多种生长因子、细胞因子、基质降解酶及其抑制因子，按生物剂量为ECM相邻细胞提供此类因子，完成与相邻细胞的沟通

总结

物理学作用：连接、支持、保水、保护等

生物学作用：全方位地调节、维护细胞基本生命活动

调节细胞动态行为：ECM存储多种细胞生长因子和蛋白酶，当生理条件变化时激活蛋白酶释放细胞因子，无需从头合成因子，从而迅速激活细胞功能

结构组织的细胞外基质特征

组织工程对支架材料的性能要求

良好的生物相容性

无毒、无致敏、无致癌性，无不良免疫反应，不被免疫系统所排斥

能产生所期望系列宿主反应，如蛋白吸附、补体激活、细胞聚焦或黏附，诱发特定的愈合途径，使组织重建

三维多孔结构和高孔隙率

合适的孔隙尺寸(孔径、孔隙率等)，有利于目标细胞的黏附、细胞外基质ECM的沉积血管和神经长入、营养物质和气气的渗入、代谢产物排出

生物可降解吸收性及合适的降解率

材料在完成支架作用后应能及时逐步降解，支架材料的降解速度应与组织形成相匹配，降解时间可人为调控，以适应新生组织生长

良好生物活性的材料表界面

具有适应的表面结构以促进细胞黏附，增强细胞的功能、促进细胞分泌细胞外基质的能力维持细胞正常表型表达，激活细胞特异基因表达

良好的可塑性和一定的机械强度

支架可根据需要制作成一定形状，为新生组织提供支撑，并保持一定时间直至新生组织具有自身生物力学特性

材料的机械性能与所植入的组织的要求相匹配，具有为细胞提供适应的微应力环境的力学性能

天然生物可降解材料

合成生物可降解材料

组织工程支架材料存在的问题

降解速度与组织形成速度的匹配问题

炎症问题

机械强度不够(变形、随时间变化)

合成材料细胞粘附较差

三维结构(合适的孔隙和孔连通径)

材料的生物活性不理想

组织工程支架材料的加工新技术

快速成形技术(Rapid PrototypingManufacturing, RPM)是基于材料堆积法的一种高新制造技术，是近20年来制造领域一个重大成果。利用三维CAD数据，通过快速成型机，材料层层堆积成实体原型

基本原理：分层制造，逐层叠加

RPM的工艺过程

RPM在形成组织工程支架材料的优势

一步成型、一体化、多孔结构支架

成型时间短、可自动化、大规模生产

个性化设计、三维多孔支架具有个体特征

适应性广、各部位、不同孔结构、复合组织

RPM在医药方面的应用

支架材料与细胞的相互作用

材料与细胞的相互作用

特点

双向的：相互作用

动态的：随时问、空向的不同而不同

多因素的：受多因索调控的复杂体系，存在物质、能量、信息(化学、场)传递

在组织修复中起关键作用

正常组织细胞与植入材料间的反应包含4个阶段

蛋白吸附(Protein attachment）

生物材料表面蛋白吸附过程

研究表明，蛋白吸收会在几秒内进行，吸附与浓度有关，且随时间变化发生吸附与解吸附

炎症(inflammation，异物反应)

异体反应过程

修复(proliferation/repail)

组织重建(tissue remodeling)

支架材料的发展方向

分子设计：基于材料与细胞作用机理，产生新的生物材料

仿生生物活性材料

生物材料的仿生设计

仿生思想：利用生物活性分子能与细胞表面受体特异性结合特点，在材料上共价结合生物活性分子，提供细胞识别位点，从而引发特异性的细胞反应和介导新组织的形成

仿生活性材料的构建方法

生物材料智能化、纳米化

材料降解与组织修复的速率相匹配

材料能对外界环境及细胞行为作出生物响应

纳米效应可促进和加快组织修复

组织工程要素之生长因子

生长因子的概念(Growth Factor, GF)

是细胞生长调节因子，由正常细胞分泌的一类细胞间传递信息对细胞生长具有调节作用的低分子量的多肽或蛋白，相对分子量5-50kD

特点

无药物类毒性、无免疫反应，常以无活性或有部分活性前体存在，需蛋白质水解酶激活，与ECM分子结合维持其活性、稳定性

基本功能

促进或抑制细胞增殖、分化、迁移、基因表达，并改变细胞产物的合成

不同浓度下，表现出相反的作用

GF对工程化人体组织的构建具有十分重要作用

GF在组织工程中的应用形式

直接复合到支架，或在支架构建后再复合

在支架上移植能分泌GF的细胞(自然细胞或基因工程化细胞)

生长因子的作用方式

直接作用

GF与靶细胞相应的受体结合，引起细胞表达的改变，产生相应生物效应

间接作用

间接促生长，靠体内各组织间协调完成

如:TGF-β在体内促使单核细胞产生并分泌IL-1，再通过IL-1作用于靶细胞，影响细胞生长

协同作用与拮抗作用

协同效应

GF联合应用其生物效应倍增、负效应降低

GF如按一定的方式配合使用，呈现明显相互促进作用

拮抗作用

GF联合应用其生物效应下降

GF间的相互拮抗作用也是维持机体正常生理状态方式与环节

生长因子相互作用的意义

生长因子的相互促进与拮抗作用，对维持内环境相对稳定具有积极意义

创伤修复是在诸多GF序贯作用下实现的，创伤修复是备GF直接、间接协同和拮抗达到平衡结果

若平衡丧失，便会出现延迟愈合、不愈合或瘢痕增生及粘连等异常现象

研究并仿生各种GF的作用平衡是组织工程的研究重点

组织工程中常用的生长因子

生长因子1：

生长因子2：

生长因子3：

BMP在骨组织工程中的应用

在临床骨修复中的作用

BMP的主要作用

募集间充质细胞，并诱导其向成骨细胞或软骨细胞方向分化

协同其他调节因子参与骨组织形成

治疗新鲜骨折

实验模型：开放性胫骨骨折(FDA)

局部植入：rhBMP-2(0.75g/L,1.5g/L,<6mg)/Col I

临床样本：145例，3组

结果：1年后，愈合率分别为54%,63%,74%，且1.5g/L效果最优，可缩短愈合时间，减少手术感染

结论：1.5g/L的rhBMP-2治疗长骨骨折是安全的，效果较单纯内固定更优

产品：2004年，FDA认可rhBMP-2/胶原蛋白海绵，商品名Infuse®，用于临床治疗开放性胫骨骨折

治疗骨缺损、骨不连

实验模型：胫骨骨不连(FDA)

局部植入：rhBMP-7/牛Col1(63例，髓内钉固定)

结果：愈合率约80%，与对照组(自体骨)无统计学差异

结论：rhBMP-2复合牛胶原治疗胫骨骨不连是安全有效的，且可缩短手术时间，减少出血，无取骨疼痛优点

产品：2010年，FDA批准rhBMP-7入物(3.5mgrhBMP-7与1gCol I复合上市，用于治疗长骨骨不连

脊柱融合

治疗股骨头缺血性坏死

股骨头缺血性坏死是骨科临床的难题之十，一般实行人工关节置换术临床试验证实BMP用于治疗股骨头坏死是有效的

方法

采用脱钙骨基质复合BMP及热塑性载体混合填塞植骨，随访4年，86%的人不需要二次手术，方法简单、手术创伤小、并发症少适合于中青年股骨头坏死治疗

BMP在骨修复中存在的问题及策略

存在问题

纯度问题

提取不能满足，基因工程技术生产rhBMP-2，产量大，纯度高活性稳定，质量易控制，具有明显的诱导成骨活性，成为BMP发展方向

活性保持

BMP半衰期短，局部使用很快被稀释、代谢或失活，因此在体内环境下，保持并延迟BMP的生物活性，是其在TE中真正发挥作用的关键

提高BMP活性的策略

缓释载体保护

支架材料作为BMP载体，材料降解BMP缓慢释放作用于靶细胞，保持其活性

多种GF协同作用

BMP在其他因子协同下能更好地诱导新骨形成。如rhBMP-2、TGF-β、bFGF三种联合应用，可提高诱导成骨能力

BMP在骨修复中存在的问题

剂量与效应

单独与联合使用

单独使用

在一定情况下可以得到较好效果

联合使用

各GF之间可能会出现协同或拮抗效应，因此，筛选最佳配伍，是应用GF治疗创伤的重要研究内容之一

给药方式与剂量

局部腹腔注射

单独使用有被降解风险

静脉注射

全身，剂量大，释释失活

GF与载体复合

局部载体，实现缓慢释放

毒副作用与并发症

安全性问题

长期使用可能会造成细胞增殖失控、癌变，或引发细胞过度增殖、分化导致肥大性疤痕等

毒副反应

BMP作为诱导分化因子，存在副反应

远期副作用

BMP可能有尚不了解的作用，有些肿瘤系也可表达BMP

BMP的载体材料

生物相容性好：无细胞毒性，无免疫原性或低免疫原性

生物降解特性，在较短时间内被新生骨组织替代

保护BMP不受酶解，维持其活性，起到缓效果

骨传导性，有三维立体多孔结构，在缺损区起支架作用，有利于细胞迁移和血管生成

具有一定的强度，满足稳定骨折断端的生物力学

目前主要的载体材料

脱钙骨基质

天然高分子，如可吸收的胶原蛋白海绵，HA凝胶

钙磷化合物，如HAP、可吸收TCP骨水泥

人工合成高分子，如PLE、PLGA、PLG

BMP的基因治疗

原因

BMP制备困难、产量少、价格高，局部应用代谢较快，用量大，影响其更广泛的应用，因此开展了BMP基因治疗研究

BMP基因治疗原理

把表达BMP的基因通过腺病毒、质粒等载体转入特定靶细胞(如BMSC)的染色体，将靶细胞扩增培养再植入体内使其能在一定时间内稳定持续地表达BMP

优势

转染细胞可持续生产、释放BMP发挥作用、保护和维持了BMP活性

问题

基因治疗中存在的不可控性和基因突变等问题，都需要长时间的观察。所以，要将BMP基因用于临床骨组织修复，还需要更深入的研究

组织工程要素之组织构建

组织构建

定义

将种子细胞、支架材料、生长因子，构建出结构和功能与人体正常组织完全一样的组织

关键

是在体外模拟体内微环境，以实现体外组织构建

生物反应器的体内环境模拟

成分模拟、结构模拟

生长因子、ECM模拟

环境模拟

细胞向相互作用、局部酸碱平衡等

同部物理因素模拟

如力学，研究发现，力学刺激在组织形成、重塑和成熟过程起着重要作用，如何横拟生理状态下力的大小、频率等参数，待研究

组织构建存在的问题

如何调节细胞生长、分化行为是关键

组织保存新方法

如何保证组织器官产品在进入人体前，保持良好的生存状态

植入后血管、神经再造，成为TE产品成活难题

原位组织引导再生

原理

是以生物材料为诱导剂，导入特异性生长因子GF，植入损伤部位后以一定速率释放因子，并激活相应细胞。活化细胞再产生新GF进一步刺激细胞，最终形成原位修复组织

原位组织再生作为传统组织工程的拓展，通过生物材料的活性化、结构化构建，再结合生物活性因子的诱导调控，在待修复组织处原位形成新生组织的方法，即通过“特定材料+生物活性因子”的结合，实现在待修复处原位修复

关键

生物活性因子在支架材料中的缓释技术

活性因子缓释技术，存在尚未解决问题

生长因子有效释药浓度，与组织器官再生所需药物浓度的适应性问题

多生长因子协同作用及有序作用

非细胞型原位组织再生

不依赖体外细胞培养技术，而模拟机体自身创伤自愈合过程，利用体内原有的细胞，依赖生物材料“生物活性”和人体微环境“生物反应器”，促使自体细胞在支架表面的粘附、生长、分化，在支架被降解的同时修复组织

血管化、神经化和营养

组织工程血管、神经同步构建，是组织工程由基础向临床应用的关键性环节

组织工程血管重建方法

血管内皮细胞和相应的组织细胞，联合培养构建多细胞组织工程组织

采用血管内皮细胞生长因子GF促进血管生成

利用显微外科技术，在将组织工程组织移植体内时，进行血管神经束入、筋膜包裹等方法，对组织工程组织进行再血管、神经化

组织工程神经重建方法

神经再生方法

雪旺细胞

与血管重建同步

血管重建时，血管周围神经可能会存活并发挥作用

组织工程植入物的营养

组织工程植入物在体内，早期只能从组织液中获得营养，营养物质扩散距离是细胞存活的生命线，理论上距离在100μm以内

大块的组织移植提出挑战:大块组织植入物，因营养输送有限，有一部分细胞会死亡

解决方法

支架材料

构建三维立体多孔、孔相连结构

强化传质

外界强化营养传输速度、距离

细胞耐受性

在体外培养时，降低细胞营养条件，使其植入后能够耐受相对长时间的低营养状态，且能保持增殖、分化能力

血管化(5-7d)

使细胞较短时间获得血供

生物力学

概念

动作捕捉

牛顿第二（F=ma）及第三定律（F1=-F2）

生物力学是应用力学原理和方法对生物体中的力学问题进行定量研究的生物物理学分支，是研究力与生物体运动、生理、病理之向关系的学科是力学与生物学和医学的交叉学科

材料学，机械学，电子学，化学，…

研究方法

解剖学的方法确定研究对象的几何特征

用材料力学的方法确定研究对象的力学特性，确定本构关系

建立数学模型，用解析或数值方法求解

在体或离体实捡测定物理横型，验证数学模型

对比修正，得出能够临床应用的方程或规律

硬组织生物力学-骨骼

骨骼的解剖学

骨骼的作用

支持，保护身体和运动功能

人体骨骼

颅骨、躯干骨和四肢骨

按形状分

长骨

短骨

扁骨

不规则骨

骨骼的基本结构

皮质骨

分布在骨头外周表面的骨密质

松质骨

许多针状或片状的叫做骨小梁的骨质互相交织构成

骨骼的最优化原则

用最少的结构材料承受最大的外力，并进行功能性适应

硬组织生物力学的工程基础

本构方程(constitutive equation)

反映物质宏观性质的数学模型，又称本构关系(constitutive relations)

应力和应变率，或应力张量与应变张量之间的函数关系

最熟知的本构关系

胡克定律

牛顿粘性定律

热传导方程等

材料的力学性能测试

压缩、拉伸、弯曲、扭转

骨的应力

概念

当外力作用于骨时，骨以形变产生内部的阻抗以抗衡外力，即骨产生的应力

特点

应力大小等于作用于骨截面的外力与骨横断面面积之比，单位为Pascal(N/m2)

计算公式

应力=力/面积

骨的应变

概念

骨的应变是指骨在外力作用下的局部变形

特点

应变大小等于骨受力后长度的变化量与原长度之比，即形变量和原尺度之比

计算公式

应变 = 形变/初始长度

骨的应力-应变曲线

极限强度

导致骨折所需的应力

弹性模量

应力应变曲线在弹性区的斜率表示材料抗变形的能力

强度

骨胳形变时所能够存储的能量大小以整个曲线下的面积表示

骨材料的基本力学性质

在受压缩时的强度极限和极限应变都比拉伸时大

在受拉伸时的弹性模量高于压缩弹性模量

骨的强度因物种、年龄、性别、骨的部位，载荷方向、应变率而异。其中应变率的影响尤为显著，应变率越高则极限强度越大

骨的力学性质随人种的变化不显著

密质骨

非线性黏弹性材料，拉伸和压缩试验中存在滞后回线

线弹性材料

非线性黏弹性材料

非线性黏弹性材料，存在蠕变和应力松弛

蠕变

固体材料在保持应力不变的,下，应变随时间延长而增加的现象

应力松弛

在维持恒定变形的材料中应力会随时间的增长而减小的现象

骨骼的化学性质

胶原纤维

骨矿物质(钙和磷)

各向导性

材料在各方向的力学和物理性能呈现差异的特性

软组织生物力学

软组织生物力学-血管

软组织

皮肤、血管、肌肉、肌腱、韧带及各种器官

主动软组织

组织本身能够产生力

被动软组织

被动承受力

组成成分

弹性蛋白

胶原

其他结缔组织

血管的力学特性

力学系统

血液流动、血细胞和血管变形、血液和血管相互作用

举例：动脉粥样硬化、血栓形成等

血管

是同时承受血管内压力和管外结缔组织约束的中空管道

血管壁

外膜

血管内皮细胞

结缔组织

弹性纤维

应力松弛

粘弹性材料在总应变不变的条件下，由于试样内部的粘性应变分堂随时间不断增长，使回弹应变分显随时问逐渐降低，从而导致变形恢复力随时向逐渐降低的现象

滞后环

在弹性区内加载卸载时，由于应变落后于应力使加载线与卸载线不重合而形成一封闭回线

能量损失

被材料吸收

中膜

平滑肌

弹性纤维

胶原纤维

内膜

结缔组织

损伤

可能导致凝血和血栓

血管的力学性能

取决于中膜结构中胶原纤维、弹性纤维和平滑肌性质、含量及空向构型

高应力下

胶原纤维为承载体

低应力下

弹性纤维为承载体

血管壁的力学特性

非线性

滞后

蠕变

应力松弛

血管壁应力-应变特性

血管壁应力-应变特性的非线性

不服从胡克定律

血管弹性模量

取决于弹性纤维含量

远离心脏

动脉的弹性模量越大

近心主动脉

低弹性模量与高弹性纤维含量有关

胸外血管

弹性纤维含量差异不大，组织学结构不同

举例：狗静脉的应力-应变关系

血管内压及力学性质

静脉压比动脉压低

血管内压往往低于外压

弹性模量小

总血容量75%在静脉中(静脉注射）

软组织生物力学-肌肉

肌肉运动力学

肌肉的功能和分类

体温条件下，将化学能转化为机械能，通过主动收缩造成机械运动

具有一般软组织材料力学性质

独特的性：主动收缩产生主动张力

组成要素相同，收缩的生化机理相似结构、功能及力学性质有很大差别

骨骼肌

附着于骨骼

体重的40%

机体的运动能力

能够主动收缩

由机体运动神经元控制

心肌

节律性强

不允许挛缩

植物性神经控制

平滑肌

内脏和血管中的肌肉

受植物性神经控制

肌肉的基本构造

平行排列之肌束构成

肌束包含平行排列的肌纤维(基本单位)是细胞(d=10-60微米，长数毫米至数厘米，有时长30厘米)，含有多个细胞核，肌原纤维(d=1微米)

骨骼肌纤维(肌细胞)

基本特性

长圆柱形多个肌核，位于肌膜下

肌质中含大量与细胞长轴平行的肌原纤维(myofibril)，有横纹

明带(I带)

Z线

暗带(A带）

H带

M线

肌节

相邻两条2线之间的一段肌原纤维

骨骼肌的特性

骨骼肌与骨骼

大多数骨骼肌连接相邻的骨骼

肌肉起始点处的连接组织较短

肌肉附着点处的连接组织较长

肌肉附着点肌腱处

骨骼会有突起等特殊形状

电刺激或化学刺激下肌肉收缩产生张力

特点

刺激频率越高，产生张力越大，可至强直状态

在松弛态下应力很小，可忽路不计

肌肉的收缩原理一(神经-肌肉的兴奋传递)

神经-肌肉的兴奋传递与动作电位运动

典型特征

单向性传递

1对1传递

兴奋传递有一定的时间延搁

易受药物和其他环境因素的影响

举例1:肌肉的收缩原理二(肌丝滑动模型)

肌节收缩时

线靠近，I带缩小，A带不变

粗细肌丝可重叠

举例2：肌丝滑动模型

肌丝的分子结构和滑行动因

粗肌丝

肌球蛋白

杆状部(束状排列)

细肌丝

肌纤蛋白

单体成球形，双螺旋结构有横桥结合位点

横桥的作用

可与肌纤蛋白可逆结合。通过横桥连续的向M线方向扭动，牵拉细肌丝向暗带中央滑行

具有ATP酶的作用

肌纤维的长度-张力关系

骨髂肌张力-收缩速度关系

呼吸系统生物力学

呼吸系统的基本构造

导气部

从鼻腔至细支气管

呼吸部

从细支气管至肺泡

肺通气的原动力

大气与肺泡之向存在压力差(导致呼吸运动)

肺内压

肺泡内压力

平静吸气

肺容积增加→肺内压下降→气体克服呼吸道阻力进入肺部

肺容积缩小→肺内压升高→肺内的气体排除体外

呼吸系统的静力学性质

呼吸的形式

平静呼吸

吸气主动

呼气被动

用力呼吸

用力吸气时胸锁乳突肌、胸大肌等参与收缩

腹式呼吸

以辐肌收缩为主

胸式呼吸

以肋间肌收缩为主

呼吸系统的重要参数

肺内压

肺泡内与大气间的压力差

吸气末及呼气未为零

平静呼吸：(-1~-2 mmHg)~(1~2mmHg)

用力呼吸：(-30~-100mmHg)~(60-40mmHg)

胸膜腔内压

胸膜腔内压=肺内压-肺回缩压

胸膜腔内压=-肺弹性回缩压

吸气

肺扩张使肺回编力增大，胸膜腔的负值增大

呼气

肺收缩使肺回编力下降，胸膜腔的负位减小

胸膜腔破裂造成开放性气胸使肺萎缩

肺通气的阻力-弹性阻力

弹性阻力

弹性组织在外力作用而变形时，有对抗变形和弹性回缩的倾向，占总阻力的70%，是平静呼吸时主要阻力

肺弹性阻力

肺泡表面液层的表面张力(2/3)

肺弹性纤维的弹性回缩力（1/3）

胸廓弹性阻力

总阻力的30%

惯性阻力

粘滞阻力

气道阻力(占非弹性组织力的80%-90%)

定义

气体流经呼吸道时气体分子间和气体与气道壁之间的摩擦力

主要分布于上呼吸道

鼻50%

声门25%

气管和支气管15%

细支气管及以下10%

病理情况下(支气管哮喘、慢性支气管炎等)

气道阻力增加

血液流变学

流变学

概念

从应力、应变、温度和时间等方面来研究物质变形和(或)流动的物理力学，是一门理论与实践相结合的独立学科

流变学研究的是在外力作用下，物体的变形和流动的学科，研究对象主要是流体，还有软固体或者在某些条件下固体可以流动而不是弹性形变，它适用于具有复杂结构的物质

研究内容

各种材料的蠕变和应力松弛的现象、屈服值以及材料的流变横型和本构方程

流变学与流体力学、弹性力学的区别

血液流变学

概念

研究血液宏观流动性质，生物机体内血液流动和细胞变形，以及血液与血管、心脏之向相互作用，血细胞流动性庆的一门科学

血液流变学是一门新兴的生物力学及生物流变学分支，是生物学、数学、化学及物理学等学科交叉发展的科学，它是近二十年来才发展成为一门独立的新兴的边缘学科

血液流变学的历史

17世纪，英国解部学家Harvey1628年出版了《心血运动论》

1661年，意大利解副学家Malpighl首次观察到毛细血管

最早的关于血液流变的现象

荷兰人Wenhok于1675年红细胞变形现象

血液流变学的物理学理论基础

1687年的牛顿粘滞定律

1842年的泊肃叶定律

1948年和1951年

Copley提出生物流变学(Biorheology)和血液流变(Hemorheology)的概念

1961年提出椎板旋转粘度计

生物流变学

概念

是研究生物机体内的流变现象和构成生物机体的物质的流变待性、变形及其在生命活动中的意义的边缘学科，是生物力学的分支

研究对象

生物流体

软组织

细胞质的流动和细胞的形变

研究方法

流体的粘滞性

Couette流动与速度梯度

层流(laminar flow)

流体在流管中的分层流动称为层流。在层流情况下，相邻两层流体之间只作相对滑动，流体间没有横向混杂

库埃特流动

一种特殊的流动方式，流体的流动形态是定常层流，其速度是从0自下而上正比例地增加到v0

库埃特流动的速度梯度

速度梯度

速度梯度的物理意义

描述流体速度随空间变化程度的物理量。空间某点附近流速不同，该处就存在速度梯度

牛顿粘滞定律（粘度符号：η）

内摩擦力f(粘滞力)

流速大的层给流速小的层以拉力,流速小的层给流速大的层以阻力，两层流体之间的内摩擦力又叫做剪切力

粘度可通过测量得到，常用测量工具

图桶式粘度计

锥板式粘度计

结构

一旋转的图桶或圆板和同轴心的内层圆桶或图锥，两者之间狭窄的缝隙为被测液体样品，内层靠金属扭丝悬吊起来

最大优点

通过改变旋转速度改变切变率，可以测量很广范国内切变率下的液体粘度

两旋转物体间缝隙很小，故取很少的液体样品即可测量，并有很高的精确度，尤其适用于全血粘度的测量

牛顿流体和非牛顿流体

牛顿流体

遵循牛顿粘滞定律的流体称为牛顿流体

特点

粘度η在一定温度下为常量

非牛顿流体及共流变性

概念

不逆循牛顿粘滞定律的流体称为非牛顿流体

非牛顿流体常常是非均匀分散体系，一般是由液相和固相组成的混合体

非牛频济体的粘度不为常量

圆管中的流体流动

雷诺数

雷诺1883年证实流体在自然界存在两种迥然不同的流态

层流

湍流

黏性流体作层流时，层与层之间仅作相对滑动而不混合。但当流速逐渐增大到某种程度时，层流的状态就会被破坏，出现各流层相互混淆，外层的流体粒子不断卷入内层，流动显得杂乱而不稳定，甚至会出现涡旋，这种流动称为湍流

特点

耗能比层流大，强烈的噪声

玻璃直圆管道中的黏性液体，其流动状态是房流还是湍流主要取决于比例系数(雷诺数，Re)大小：

ρ为液体的密度

r为管道的半径

v 是液体的平均流速

η是液体的黏性系数

无量纲的纯数，它是鉴别黏性流体流动状态的唯一参数

是风洞试验的重要模拟参数之一

对于刚性直图管道中的黏性流体

Re<1000 时,流体作层

Re>1500时,体作湍流

1000<Re<1500时为过渡流

判定人体的各段血管的血流动状态

实验表明,在管道弯曲、分支或管半径骤变，以及流体被迫流经小孔、绕过障碍物时，较小的Re值也能发生湍流。所以人的心脏、主动脉以及支气管中的某些部位，容易产生湍流

血液流变学的因素

红细胞变形性、聚集性、膜济动性

白细胞变形、趋化、吞噬与免疫功能

血小板功能、粘附、聚集、血栓形成

血浆粘度、血液粘度

各种细胞及败拉(比如蛋白质)数型的增减

血液性质(比如触变性、粘弹性)

血液流变学在临床医学的应用

血液流变学提出了血液粘滞异常综合症

血液流变学指标

全血粘度、血浆粘度、红细胞比容、红细胞的变形性与聚集性、血小板的聚集与粘附等

应用

血液高、低粘滞综合症的提出为疾病的诊治、预防指出了方向和途径

血液流变学在疾病的预测、预防、机制、诊断治疗中的应用

血液流变学在中医中药的研究中的应用

血液流变学是研究微循环的基础

生物医学传感器

传感器技术简介

例子引入

手机的拍摄照片、定位与导航、玩手机游戏、阅读电子书、接打电话

物联网

通过各种信息传感设备，实时采集任何需要监控、连接、互动的物体或过程等各种需要的信息，与互联网结合形成的一个巨大网络。其目的是实现物与物、物与人，所有的物品与网络的连接，方便识别、管理和控制

传感器的组成部分及定义

传感器的组成部分

敏感元件

指能直接感测或响应被测星的部件

转换元件

指传感器中能将敏感元件感测或响应的被测星转换成可用的输出信号的部件，通常这种输出信号以电星的形式出现

信号调节和转换电路

把传感元件输出的电信号转换成便于处理、控制、记录和显示的有用电信号所涉及的有关电路。有人也称这一部分电路为信号调理电路

最简单的传感器

敏感元件(兼转换元件)组成，感受被测量时直接输出电量

有些传感器由敏感元件和转化元件组成没有转换电路

压电式加速度传感器

电容式称重传感器

传感器的分类

按工作机理

物理型

化学型

生物型等

按构成原理

结构型

利用物理学中场的定律构成的，包括动力场的运动定律，电磁场的电磁定律等。物理学中的定律一般是以方程式给出的。对于传感器，这些方程式就是许多传感器在工作时的数学模型

特点

传感器的工作原理是以传感器中元件相对位置变化引起场的变化为基础，而不是以材料特性变化为基础

谐振式压力传感器

振弦式压力传感器

振筒式压力传感器

振膜式压力传感器

石英晶体谐振式压力传感器

物性型

半导体气体传感器

利用物质定律构成的，如胡克定律、欧姆定律等

物性型传感器的性能随材料的不同而异

如光电管，利用了物质法则中的外光电效应，特性与涂覆在电极上的材料有着密切的关系

如所有半导体传感器、所有利用各种环境变化而引起的金属、半导体、陶瓷、合金等性能变化的传感器，都属于物性型传感器

压阻式传感器

压电式传感器

根据能量转换

能量控制型

能量转换型传感器

又称有源型或发生器型传感器

传感器将从被测对象获取的信息能量直接转换成输出信号能量，主要由能量变换元件构成，不需要外电源

如基于压电效应、热电效应、内光电效应等的传感器都属于此类传感器

如：光电传感器

按照用途分类

位移

压力

振动

温度等传感器

根据转换过程可逆与否

单向

双向

根据是否使用电源

有源传感器

无源传感器

根据输出信号

模拟信号

数字信号

传感器的优势和特点

测量人体无法感知的量

恶劣环境下工作

测量范围宽、精度高、可靠性好

传感器的作用和地位

现代信息技术的三大支柱

传感器技术(信息采集)

感官

通信技术(信息传输)

神经

计算机技术(信息处理)

大脑

传感器是信息采集系统的首要部件，现代测量与控制的首要环节，计算机的“五官”

一切测量和控制依赖于传感器对原始信息的精确可靠的采集

国家综合实力的重要标志

国家科学技术现代化程度与生产水平

传感器在世界各国的地位

日本

传感器技术列为计算机、通讯等六大核心技术之一

美国

列为对国家安全和经济发展有重要影响的关键技术之一

欧洲

传感器技术作为优先发展的重点技术

中国

在国家重点科技项目中，传感器也列在重要位置

传感器的应用

宇宙开发、海洋探测、军事国防、环境保护、医学诊断、生物工程等

造纸、烟草加工、化工、芯片生产、纺织、木材烘干

智能机器人

判断能力、视觉传感器、触觉传感器

传感器与环境检测

Mars 500（火星 500）

远程环境监测（多种气体检测系统）

传感器在军事技术(战斗机)中的应用

4D彩超捕捉到胎儿出生前的微笑

传感器技术的发展动向

开发新型传感器

采用新原理

填补传感器空白

仿生传感器

新现象的发现

传感器新材料和新工艺

开发新材料

半导体敏感材料

半导体氧化物(气体传感器)

陶瓷材料(工作温度高)

磁性材料

智能材料

开发新工艺

微机械加工技术

离子束

电子束

分子束

激光束

化学刻蚀

如:利用半导体技术制造出压阻式传感器，利用薄膜工艺制造出快速响应的气敏、湿敏传感器。日本横河公司利用各向异性腐蚀技术进行高精度维加工，在硅片上构成孔、沟棱锥、半球等各种开头，制作出全硅谐振式压力传感器

传感器集成化、多功能化

同时测量多个参数

温度、气体、湿度三功能的陶瓷传感器

集成多个测量功能对系统整体进行评估

同一功能的多元件并列化(CCD图像传感器)

CCD传感器感光元件决定了分辨率

一体化

传感器与信号处理电路等环节集成

发展图像传感器

优点

提高人眼的视觉范围，肉眼无法看到的微观和宏观世界中物理、化学变化过程、生命、生理或病变的发生过程

智能化

信息监测、数据处理,逻辑判断、自诊断、自适应

改善传感器技术的途径

差动技术

减小温度变化、电源波动、外界干扰等对传感器精度的影响

减小非线性误差

增加灵敏度

平均技术

若干传感器单元同时感受被测量

输出是平均值

传感器整体输出的误差将减小

增大信号量，增大灵敏度

补偿和修正技术

针对传感器本身特

性针对传感器的工作条件或外界环境

电子线路(硬件)

修正算法(软件)

例子：传感器温度补偿

屏蔽、隔离与干扰抑制

降低传感器对影响因素的灵敏度

降低外界因素对传感器实际作用的程度

电磁干扰

屏蔽、隔离或滤波

温度、湿度、振动、气压、辐射等隔离或信号后处理

稳定性处理

传感器的材料和元器件随时间和环境条件的变化而变化

对材料、元器件或传感器整体进行稳定性处理

永磁体的时向老化

温度老化

机械老化

电器元件的老化筛选

传感器的主要性能指标

参数名称和参数意义

其他相关参数

信噪比、零点漂移、灵敏度检出限、稳定性、响应时间、时滞

最重要的三个性能指标

分辨率

准确度

精确度

生物医学传感器基础

传感器在生物医学中的应用

生物医学传感器分类

被测量类

物理传感器

用于测量血压、体温、血流量、生物磁场等，被测量都是物理量

设计时多这些非电量的利用物理性质和物理效应

化学传感器

用于测量人体内某些化学成分、浓度、PH值等，被测量都属于化学量(被测物质分子显较小)

设计时多利用电化学原理或物理效应

生物传感器

用于测量酶、抗原、抗体、激素、DNA、RNA等物质，被测量都属于化学量(被测物压分子量较大)

利用生物活性物质具有的选择识别待测生物化学物质的能力而制成传感器

生理参数

根据物理量进行分类

生物识别器件(敏感物质)

酶传感器

免疫传感器

微生物传感器

组织传感器

细胞传感器

DNA传感器

信号转换器

热敏生物传感器

电化学生物传感器

场效应管生物传感器

声波道生物传感器

压电生物传感器

酶电极生物传感器

光学生物传感器

介体生物传感器

分类方式

按尺寸分类

微型传感器

分子传感器等

按使用方法

一次性传感器

植入式传感器等

按功能分类

多参数传感器

智能传感器等

按工艺分类

厚膜传感器

集成传感器等

生物医学传感器的主要性能指标

医学中对传感器的要求

安全性高(特别是用于人体的传感器和换能器)，灵敏度高，信噪比高(选择性高)

保证物理安全性的措施

电的隔离

浮置技术

保证化学安全性高的要求

无毒性

无近期和远期的致癌效应

保证生物安全性高的要求

无DNA和RNA突变

保证选择性高的措施

滤波、自适应技术、分子离子识别技术

保证灵敏度高的措施

物理、化学和生物放大技术

生物医学传感器的主要用途

当下需求及原理

定量医学需求

为基础医学研究和临床诊断的研究与分析提供所需变的数据和图像，定量地诊断临床上的疑难病症

典型医学传感器测量系统框图

检测生物体信息

检测正常或异常生理参数

如心音、血压、脉搏、血流、呼吸、体温等信息，供临床诊断和医学研究用

例子：先天性心脏病人手术前需用血压传感器测量心内压力，估计缺陷度

临床监护

长时问连续测定某些参量，监视这些参量是否处于规定的范国内，以便了解病人的恢复过程出现异常时及时报警

ICU病房，对危重病人的体温、脉搏、血压、呼吸、心电等进行连续监护的监护仪

疾病治疗和控制

利用检测到的生理参数控制人体的生理过程

例子1：自动呼吸机与人体呼吸同步

例子2：电子假肢利用测得的肌电信号控制人工假体的运动

临床检验

从各种体液(血液、尿液、睡液等)样品获得诊断信息，即生化检验信息，利用化学传感器和生物传感器获取，用于诊断疾病

实物例子：

生物医学传感器的特殊性

生物医学传感器与工业用传感器的显著区别

必须考虑到生物体因素的影响及生物信号的特殊性

必须考虑传感器的生物相容性、可靠性、安全性

必须考虑使用对象的复杂性等

生物信号的特点

信号微弱

频率低

噪声及干扰大

随机性强

个体差异大

生物体内多种生理、生化过程同时进行

生物医学传感器的使用要求

尽星避免传感器干扰人的正常生理、生化状态

尽量采用非接触与无损伤或低损伤的传感器

体内植入式传感器应考虑其微型化、生物相容性及安全性等要求

生物医学传感器的设计要求

根据生物信号的特点，优化传感器的设计，防止噪声和干扰，高灵敏度和动态范国，不失真

考虑生物体的特性，选择传感器与人体间相匹配的材料

生物医学传感器设计时应考虑运应各种使用对象和环境

物理传感器和化学传感器

物理传感器

生物传感器

生物传感器的定义和结构

定义

用生物活性材料(酶、蛋白质、DNA、抗体、抗原、生物膜等)与物理换能器有机结合的器械或装置

结构

生物活性材料(生物敏感膜、分子识别元件)

信号转换器(传感器)

生物活性材料(生物敏感膜、分子识别元件)

换能器(Transducer):将生物信号转变为电信号

原理

生物传感器的分类

分子识别元件分类法

酶生物传感器

免疫生物传感器

DNA生物传感器

微生物传感器

细胞生物传感器

组织生物传感器

分子印记生物传感器

换能器分类法

光生物传感器

热生物传感器

声波生物传感器

阻抗/电导生物学传感器

电化学生物传感器

半导体生物传感器

悬臂梁生物传感器

生物传感器的优点

成本低、节省昂贵试剂消耗)

专一性强(选择性高、特异性强)

酶只对特定的底物起反应，而且不受颜色、浊度的影响

分析速度快

可以在几分钟得到结果

准确度高

一般相对误差可以达到1%

操作系统比较简单，容易实现自动分析

生物传感器的关键技术

固定化技术

目的

在于使生物功能物质保持原有生物活性、非特异性吸附小、不易脱落、固定壆大以及不影响换能器的灵敏度和响应时向等特点

方法

夹心法

吸附法

包埋法

共价键法

交联法

酶传感器

酶及酶反应

酶是蛋白质、生物催化剂

新陈代谢是由无数复杂的化学反应组成的，这些反应大都在酶催化的条件下进行

与一般催化剂相比较，酶催化具有的特点

高度专一性或称特异性

一种酶只催化一种反应，作用于特定

催化效率高

酶分子的转化数为每个酶分子每分钟大约转化103个底物分子(不同的酶转化数不一样)

检测底物浓度下限一般为10（上标-9）~10（上标-6）mol/L

以分子比为基础，其催化效率是其他催化剂的107~1013倍

酶电极

酶传感器由固定酶和基础电极组成酶电极的设计主要考虑酶催化过程产生或消耗的电极活性物质

例子：一个酶催化反应是耗O2过程，就可以使用O,电极或H2O2,极；若酶催化反应过程产生酸，即可使用PH电极

微生物传感器

微生物反应过程

利用微生物进行生物化学反应过程，即微生物反应就是将微生物作为生物催化剂进行的反应

微生物反应的特殊性

微生物细胞的膜系统为酶反应提供了天然的适宜环境，可以在相当长的时间内保持一定的催化活性

在多底物反应时，微生物显然比单纯酶更适宜作催化剂

细胞本身能提供酶促反应所需的各种辅助因子和能量

更重要的是，微生物细胞比酶的来源更方便、更廉价

应用的领域

发酵工业领域

微生物主要机能是呼吸机能(O2,的消耗)和新陈代谢机能(物质的合成与分解)

从工作原理上可分为

呼吸机能型

代谢机能型

微生物传感器已应用于原材料、代谢产物的测定

应用微生物传感器可不受发酵过程中常存在的干扰物质的干扰，并且不受发酵液混浊程度的限制

生物工程领域

微生物传感器已用于酶活性的测定

医学领域

着眼于致癌物质对遗传因子的变异诱发性，利用微生物传感器对致癌物质进行一次性筛选

环境监测领域

测定水中可生物降解有机物的总星即生化需氧量

对废水中有毒物质的评价，测定大气污染物(NOx 气体)用于监测大气中氨氧化物的污染

硫化物微生物传感器用于测定煤气管道中含硫化合物

酚微生物传感器能够快速并准确地测定焦化、炼油、化工等企业废水中的粉

免疫传感器

抗原

能够刺激动物体产生免疫反应的物质

抗体

由抗原刺激机体产生的特异性免疫功能的球蛋白，又称免疫球蛋白

抗原抗体反应

抗原抗体结合时将发生凝聚、沉淀、溶解反应和促吞噬抗原颗粒的作用

电位式免疫传感器

利用固定化抗体(或抗原)膜与相应的抗原(或抗体)的特异反应，此反应的结果使生物敏感膜的电位发生变化

质量改变型压电免疫传感器

微悬臂生物传感器

生物芯片

定义

将大星的生物信息密码(寡核首酸,cDNA、DNA、蛋白质等)以有序的点阵排列并固定在固相载体上组成的密集分子的微点阵列，然后与己标记的待测生物样品中的靶分子杂交，对杂交信号强度进行采集分析

DNA芯片外貌

工作原理：将寡核苷酸分子固定于支持物上，然后与标记的样品进行杂交，通过检测杂交信号的强弱进而判断样品中靶分子的数量

DNA原理：DNA杂交（碱基互补）

优点

高效率

敏感性高

方法较为简单

缺点

只能用于DNA和RNA的研究

蛋白芯片

定义

将大量蛋白质分子(蛋白质组)按预先设置的排列固定于一种载体表面行成微阵列，然后与要检测的组织或细胞等进行“杂交”，再通过自动化仪器分析得出结果

“杂交”是指蛋白与蛋白之间如(抗体与抗原)在空间构象上能特异性的相互识别

特点

高通量的研究方法

灵敏度高，ng级

高度准确性

制作复杂，成本高

没有完美的蛋白质表达系统

幽门螺杆菌HP抗体谮检测芯片

2005年的诺贝尔生理学或医学奖授予了澳大利亚科学家沃伦和马歇尔。因为他们发现了导致胃炎和胃溃疡的细菌——幽门螺旋杆菌(HP)

HP：50%以上成年人感染，与胃肠道疾病、心脑血管疾病、自身免疫疾病等相关

芯片实验室

把化学生物实验室缩小并集成到芯片的尺度，为化学生物过程提供微平台

设计要求

液体量度,输运,混合,热传导等传统过程和设备必须适应尺寸效应

重力因索退居次要,表面张力占领主导地位

微流控芯片

通过微机电加工技术把整个实验室的功能，包括采样、稀释加试剂、反应、分离、检测等集成在几平方厘米的微流控芯片上，且可多次使用，减少了样品和分析试剂的用量，降低了分析的成本，加快了分析的速度

目的

通过化学分析设备的微型化与集成化，最大限度地把分析实验室的功能转移到便携的芯片中

流体剪切力环境下的细胞培养

研究细胞所处的力学环境

新型生物医学传感器研究展望

多功能生物医学传感器

智能生物医学传感器

微纳生物医学传感器

采用新原理、新材料、新加工技术的医学传感器

化学传感器

定义和分类

定义

把化学成分、浓度等转换成与之冇确切关系的电学量的器件

它多是利用某些功能性膜对特定化学成分的选择作用把被测成分筛选出来，进而用电化学装置把它变为电学

分类

气敏传感器

气体检测是保护和改善生态居住环境不可缺少手段

例子：生活环境中一氧化碳浓座达0.8~1.15 ml/L时，就会出现呼吸急促，脉搏加快，甚至晕厥。另外，易燃易爆气体、酒精等的探测，气敏传感器发挥着重要作用

工作原理

利用半导体气敏材料(氧化锡、氧化锰等)，吸附被测气体时，电阻率发生变化，从而使电阻值随气体(氢气、一氧化碳、甲烷等)浓度的变化而变化

烟雾报警器

酒精传感器

一氧化碳传感器

气敏材料电阻值与气体浓度关系曲线

气敏传感器(非电阻型气敏器件)

工作原理

利用金属和半导体接触的工极管伏安特性、金属氧化物半导体场效应管的阈值电压等特性

二极管伏安特性与氢气浓度的关系曲线

气敏传感器的应用

家用可燃气体报警电路

湿度传感器

绝对湿度

相对湿度

实际生活中，如人体的感觉、植物的枯萎、水分蒸发的快慢等，用相对湿度来表示

工作原理

氯化锂和半导体陶瓷等湿敏元件吸附水蒸气时，电阻值随相对湿度的改变而变化

若检测出相对湿度和温度超过阀值时，判断为泄漏状态，并进行声光报警

离子敏感传感器

一种对离子具有选择敏感作用的场效应晶体管

它是由离子选择性电极与金属-氧化物-半导体场效应品体管组合而成，用a来测量溶液(或体液)中的离子活度的微型固态电化学敏感器件

场效应晶体管

优点

集成化，使测至仪器简化

体积小，重显轻，机械强度大等特点，特别适合于生物体内和高压条件下的测虽使用

敏感膜可以做得很薄，离子活度的响应速度很快，响应时问可小于1s

敏感膜的选择多样性

化学传感器实际上是各种不同的专用电极，广泛用来作为易燃、易爆、有毒、有害气体的检测预报和自动控制

纳米生物医学工程

导入

纳米技术向医学工程领域的渗透，解决生物学和医学方面的问题和技术难题

纳米粒子尺寸小于动物细胞(5-50μm)，与蛋白核酸相当，因此可进入细胞而对生物体产生影响

借鉴生物学原理，进行纳米药物、纳米生物材料DNA纳米技术等的设计与制造

纳米药物输送体系

纳米载药体系

纳米药物

概念

指运用纳米技术研究开发的一类新的药物制剂，纳米尺寸是纳米药物的首要特征粒径范国为10-1000nm

核心

药物纳米化

直接纳米化

通过纳米沉淀技术或超细粉碎技术直接制备药物纳米颗粒

例子

机械球磨技术的NanoCrystals™

高压匀质技术的DissoCubes®、Nanopure®

纳米载药系统

通过纳米载体材料(有机、无机)，使药物以溶解、分散、包裹、吸附、偶联等方式成为纳米分散体

例子

高分子纳米球

聚合物胶束

脂质体树枝状大分子

无机载体等

药物纳米化的作用

药物的物理化学性质发生变化

影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)，即药效学和药代动力学行为发生变化

有效实现药物的可控释放

药物释放动力学

不同制剂药物释药动力学比较

药物可控释放形式

时间控制

采用合适的固载和包埋技术，使药物在较长时间内，按照一定的速率持续不断地释放出来

优点

保持药物浓度在有效治疗范围内，长期持续的发挥治疗效果，从而减少毒副作用，提高效率

分布控制

借助药物的物理性质或靶标分子，来控制药物在体内的分布

优点

有利于药物在病灶部位发挥作用，减少药物对正常组织的毒副作用

纳米药物控释系统

定义

通过溶解、包裹或者吸附、附着等负载药物、生物活性因子等形成的固状胶态粒子

载体材料

金属和无机非金属化合物(金、铁、Si02)

生物降解性高分子(合成高分子材料、天然高分子材料、树枝状大分子等)

生物高分子(蛋白质、磷脂、胆固醇等)

无机纳米粒子

无机纳米Si0₂和Fe₂O3

Si0₂纳米颗粒

介孔MSNS

孔径介于2-50nm，药物主要装载于介孔孔道中

多孔核壳结构

壳

有机硅通过硅氧键形成硅网

核

包裹在中心的药物分子药物以扩散方式经硅壳形成缓释

多孔材料

微孔材料（孔径＜2nm）

介孔材料（孔径2~50nm）

特点

极高比表面积、规则有序的孔道结构

孔径分布窄、孔径连续、大小可调

解控制备方法

大孔材料（孔径＞50nm）

介孔Si0₂纳米MCM-41

介孔Si0₂在生物医药领域的应用

酶、蛋白质等固定、分离(2-50nm)

生物大分子(M: 1~100万，<10nm)固定或与病毒(M:约1000万，约30nm)分离

药物控释、靶向

在孔道装载或国定药物，通过表而修饰，实现控制药物的释放或靶向给药，提高药物治疗效果

例子：介孔Si0₂控制药物释放

释放原理：极性转换释药

介孔Si0₂药物装载模型

磁性介孔氧化硅纳米颗粒(Fe3O4或 γ-Fe₂O3纳米粒子)

优点

制备简单、可控

生物相容性好，稳定性好

表面易修饰，易实现靶向

可生物降解聚合物纳米粒子

聚酯类

如PLA、PLGA、PCL，FDA批准，认为是具有应用前景的药物载体

优点

生物相容性、生物可降解(H20和CO2)

保护药物、低的巨噬细胞识别和消除率

实现药物可控释放

例子：W/O/W-液中干燥法制备LHRH(小分子多肽)微球

聚合物胶束

以兼只亲水链和疏水链的两亲性聚合物分子链有序排列,形成的近似球形构

当聚合物在水中的浓度超过CMC时，其疏水端(核)就自动聚集在一起形成胶束(核-壳结构)

聚合物胶束在水中的自组装行为

例子：多重刺激响应性聚合物胶束

优点

生理条件下热稳定性好

核-壳结构

用于不溶水药物输送体系、静脉注射

体内分布

由尺寸和表面性质决定

长循环

小尺寸及亲水性外亮，不易被RES摄取，较长循环时间，可在病灶部位积

脂质体

将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型泡赛磷脂是一种两性物质，分子中同时具有亲水和亲油两种基团

分类

按粒径分

单室脂质体(-几百纳米)

多室脂质体(几百纳米~几个微米)

性能分类

普通脂质体

pH敏感脂质体

免疫脂质体

多糖包被脂质体

光敏脂质体

磁性脂质体

免疫脂质体

长循环脂质体

阳离子脂质体

例子：多柔比星脂质体制备

步骤

1.以pH为4.0的枸橼酸缓冲液为水相，制备空白脂质体

2.用氢氧化钠或碳酸氢钠调节空白脂质体悬液pH7.5，使脂质体膜内外形成H+梯度，内酸性(pH4.0)，外碱性(pH7.5)

3.多柔比星用pH7.5的Hepes缓冲液溶解，与空白脂质体悬液孵育10-15min即得包封率高达90%载药脂质体

原理

多柔比星为弱碱性药物，在pH7.5呈分子型，可穿过脂质体膜

进入脂质体内部，由于内部为酸性(pH4.0)，药物质子化后，不能反穿过脂质体膜达到外部，故包封率高

例子：基因药物的主动包封法

基因药物水溶性较大，分子量大，含有磷酸根带负电荷，因此可先制备空白带正电荷躺质体再将两者按一定星的比例室温混合，通过静电作用得到包封率很高的载基因脂质体

树状大分子

是一类新兴的微粒给药系统，是多分枝单分散性大分子，随分子量增加可形成球状其中心空穴可包裹药物，外壳多分枝，可作为主动靶向因子或药物分子的连接点

特点

增加难溶药物的水溶解性

靶向药物及基因载体

智能控制释放载体

纳米药物控释原理

纳米药物的控释途径

注意：因材料的性能不同而有所差异

非降解型

通过材料表面和本体的微观结构(孔径大小、孔隙率、孔开关等)来实现

生物可降解型

在体液环境下通过控制材料的水解来实现

可降解聚合物材料的水解过程

纳米药物控释体系的释药机理

扩散释放机理

动力

浓度差，载体内药物的浓度高于机体内药物的浓度

特点

呈现“先快后慢”模式，即初期因为浓度大扩散释放速度较快，后明随着我体内药物浓度的降低，释放速度变慢

透用性

对所有药物载体均适用

材料降解机理

主因

材料在体内环境下降解

特点

材料降解释放药物，药物的释放速度取决于材料的降解速度，同时外界环境会影响药物的释放速度，有突释现象，当条件适当时，可完全实现药物的恒速释放

适用性

可降解药物载体材料体系

响应性控制释放

PH敏感性

机体病变部位的PH会低于正常组织采用pH敏感性材料作为载体，可实现在病灶部位的定点释放

温度敏感性

机体病变部位的温度会高于正常组织，采用温度敏感性材料作为载体，可实现在病灶部位的定点释放

纳米药物的靶向制剂

导入：

靶向给药系统

定义

靶向制剂或给药系统(target-oriented drugdelivery system, TODDS)，是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环，而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂

靶向给药系统分类

按药物到达部位

分三级

按靶向传递机理

被动靶向

定义

即自然靶向，载药微粒被巨噬细胞(尤共是肝)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官

药物分布

经静脉注射后，作为异物进入循环系统，被网状内皮系统RES所识别而发生内吞或融合，被动地分布于RES相对集中的肝、脾，淋巴等部位，其分布取决于微粒粒径大小和表面性质

微粒粒径对分布的影响

7 μm：被肺的最小毛细血管机械滤过截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡

2-7 μm：在体内被毛细血管网摄取后, 积集于肝、脾等部位

0.1-0.2 μm：被RES巨噬细胞而转运到肝细胞溶酶体中

<50nm，极易穿过肝脏内皮或淋巴系统到达骨髓

微粒的表面性质

荷电性

带负电荷的微粒，易被肝脏摄取

带正电荷的微粒，易被肺摄取

中性，可躲避巨噬细胞吞噬，提高被动靶向性

疏水性

表面张力

被动靶向制剂

脂质体

乳剂

微囊和微球

纳米囊和纳米球

被动靶向靶向机理

EPR效应

大分子类物质和脂质颗粒对肿瘤组织的选择性、高通透性和滞留性，这种现象被称作实体肿瘤组织的高通透性和滞留效应(enhanced permeability andretention erect，EPR)，被动靶向就是基于实体肿瘤组织和正常组织这一病理结构

例子：正常组织与肿瘤组织的差别

主动靶向

定义

是利用肿瘤细胞表面形成特异性抗原受体，制备出相应的特导性抗体、配体，以这些抗体、配体对纳米粒表面进行修饰，利用抗原-抗体、受体-配体作用，促使纳米粒在特定部位的聚集，进行肿瘤靶向治疗

物理化学靶向

定义

物理化学靶向是借助磁场、电场,温度和pH值等物理因素，把药物导向病变部位发挥药效

种类

磁性材料与药物制成磁导向制剂

温度敏感载体制成热敏感制剂

pH敏感载体制备pH敏感制剂

栓塞制剂阻断靶区的血供和营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用

长循环纳米微球的构建

体内循环时间是影响纳米微粒治疗效果的主要因素之一，通过纳米粒表面修饰构建长循环纳米粒，是制备高效、长效纳米微粒药物输送体系的关键手段之一

长循环方法

PEG化

研究发现，两嵌段PLA-mPEG与三嵌段mPEG-PLA-mPEG，后者所含有的PEG链段密度较高，对血浆中大分子和小分子蛋白，均具有强的抗吸附能力，能够有效地躲避巨噬细胞的识别和吞噬，较大程度地延长微粒在血液中的停留时间

表面电荷

表面带负电荷的纳米粒，相对于正电荷或中性表面的纳米粒，在体内更易被清除，中性表面有利于延长纳米微粒在体内的循环时间，因此，可通过修饰改变微粒表面的电荷，实现长循环

多糖与PEG协同修饰

肝素、萄聚等多糖类物质，已被证明可以延长纳米粒在体内的血液循环时问和减少巨哮细胞的吞

方法

PEG先共价结合于PLA上，水溶性壳紧糖后物理吸附于微袁表面，能更进一步延长可降解聚合物纳米微袋的血液停留时问，提高其在生理环境中稳定性

其它纳米生物技术

1.无机纳米羟基磷灰石HAP
[Ca1(PO )(OH)]

HAP是动物和人体骨骼的主要无机成分，具有良好的生物活性和生物相容性

主要应用研究

硬组织修复材料

HAP在骨组织修复中的应用

药物/基因载体

纳米HAP是一种新型、高效、安全药物载体

比表面积、表面能较大，较强药物吸附和承载能力

毒性较小(安全)、药物释放后可阵解吸收或全部排出

化学稳定，与药物不发生化学反应，能作为多种药物载体

能穿过生物膜进入细胞内，提高药物透过性，有利于药物透皮吸收，并使其在细胞内发挥药效

纳米HAP沉积药物

纳米HAP多层载体体系

纳米HAP基因载体

抗肿瘤活性

HAP抗肿瘤机理

抑制生长

纳米HAP可使肿瘤细胞内Ca2*浓度增高，抑制肿瘤细胞生长

引起毒性

HAP粒子能进入细胞内，在胞质内影响细胞器功能和基因表达，引起细胞寄性或调亡

DNA损伤

HAP粒子能进入肿瘤细胞的细胞核损伤DNA，导致细胞调亡

抗肿瘤特点

对多种肿瘤细胞均有抑制效应，但机理不仅相同，如CA-9(肺)，通过改变pH值，进入细胞内部，引起细胞空胞变形而死亡、W-256(肉瘤)影响其DNA含量与细胞周期。HepG2(肝)，抑制生长、诱导凋亡

对正常细胞没有影响

具有浓度和时间相关性，同时与粒径有关。如肝癌，45nmHAP抑制癌细胞的活性较高，而175nmHAP基本无抑制作用

2.纳米纤维与纳米管

纳米纤维

细胞生存微环境结构大多是:66nm胶纤维、纳米多孔微观结构

纳米级的微观结构界而是构成生命的另一重要因素提示:纳米纤维具有十分重要的生物学效应，如支撑细胞黏附、增殖、迁移，引导细胞沿纳米纤维取向生长，分化，并产生特定的功能

静电纺丝制备纳米纤维

纳米纤维在生物医学工程中的应用

碳纳米管(Carbon Nanotube,CNT)

CNT是日本NEC公司，1991年发现的一种纳米材料，由C原子形成的石墨片，绕中心轴按一定的螺旋角，卷曲而成的无缝、中空的管体

碳纳米管的独特性质

高长径比(管径nm，长度μm~mm)

电致发电性

化学特性

刚度、强度和弹力(比同体积钢强度离100倍密度仅为钢1/6)

CNT表面修饰---共价与非共价修饰

例子：

碳纳米管在BME领域应用

理想的药物载体

CNT可以自由进入细胞

独特抗肿瘤活性

表面抗体、叶酸修饰，主动靶向聚集在肿瘤部位，借近红外光的辅助，发热并杀死肿瘤细胞

DNA纳米技术(DNA nanotechnology)

定义

利用DNA分子具有高度特异性互补配对能力自组装和识别能力，实现精确纳米构筑，产生有功能的组装聚集物

DNA折叠技术(DNA folding)

用DNA分子设计任意形状图形和三维结构(立方体、二维笑脸和三维的花瓶)DNA纳米技术一个重要里程碑(Nature 2006)

应用

构筑DNA分子计算机、DNA分子机器、生物传感器和生物芯片等

DNA纳米芯片

上海Bio-X研究院，发展了一种基于DNA纳米技术的液态DNA芯片，可以在溶液中的纳米级“中国地图”表面，进行DNA杂交反应，实现可寻址的高灵敏基因检测

DNA分子工具

DNA纳米技术载药

DNA大容量载药“火车”

利用DNA特异性互补配对能力，制备靶向大容量递药体系

火车头

核酸适配体，可与某种特定癌细胞的膜蛋白结合，为给药系统提供方向、动力

高容量“车厢”

DNA分子自组装形成，装载抗癌药物分子或其他生物试剂，如装载荧光成像试剂，对过程实时监测

优点

精确靶向、载体DNA生物分子无毒可一次性携带约300~1000个药物分子，缩短治疗周期，降低治疗成本

纳米毒理学

纳米粒子存在潜在的毒副作用

Service R F. Nanomaterials show signs of toxicity.Science, 2003, 300 (11): 2432

Brumfiel G. Nanotechnology:A little knowledge. Nature, 2003, 424(17): 2463

Zhang Wei-xian.Environmental technologies at the nanoscale. Environ Sci Technol,2003,37(5):103~108

Kelly K L. Nanotechnology grows up.Science,2004, 304:1732~17345

Research strategies forsafety evaluation ofnanomaterials. Part l-V.

ToxicologicalSciences 2005

......

纳米材料的病理生理学和毒理学效应

纳米粒子产生潜在毒副作用的原因

粒径小，能进入细胞影响细胞生物学过程

过血脉屏障BBB影响中枢系统

目前，科学家们仅对纳米TiO2、SiO2、碳纳米管、富勒烯、纳米铁粉等少数几个纳米物质的生物效应，进行初步的研究

结论：TiO2,在纳米尺度内，粒径越小，越易引起炎症，且会造成生物体免疫活性下降

纳米碳管的给药方式

用MTT法研究了SWNT和SiO2,颗粒对肺泡巨噬细胞的影响，发现SWNT和等量的SiO2,相比，表现出更显著的细胞毒性，且单壁多壁碳纳米管均可引起细胞结构的改变

总结

纳米材料所具有的小尺寸效应、表面效应等独特的功能，促进了纳米生物医学工程的发展，解决了常规手段所无法解决的一些问题

纳米生物材料本身也会存在潜在的安全性和毒性

要通过合理的设计和构建!使得纳米技术更好地服务于生物医学工程，而避免其毒副作用

未来的研究应该包括

传播途径

如吸入、经口、皮肤吸收和静脉注射等，以及不同暴露途径给环境和人体健康带来的影响有什么不同

结构、尺寸与其生物毒性的关系

找出决定其毒性的关键参数(质量、粒径、比表面积、表面反应活性、剂量...)是什么

从器官、组织、细胞、分子等不同层面解释纳米材料与生物体系相互作用的机理

建立有效的纳米材料生物安全性评定标准或体系，确保其安全生产和使用

医学影像技术

现代医学影像技术基础

导入

医生的梦想

看到“看不到”的，微小的、内部的，生理的

患者的梦想

无创，无痛，安全

工程师

实现梦想

医学国像处理技术

对已获得的图像，采用各种算法进一步处理

增强、特征提取、模式分类、分割、识别等

现代医学影像学的发展历程

上世纪60年代，放射诊断学

20年代，X射线机

50年代，超声成

1972，CT扫描机

生物医学成像

导入

图像形成的过程

成像机理、成像设备、成像系统分析

定义

是借助于某种介质(如 X线、电磁场、超声波、放射性核素等)与人体的相互作用，把人体内部组织、器官的形态结构、密度、功能等，以图像的方式表达出来提供给诊断医生，使医生能根据自己的知识和经验对医学图像中所提供的信息进行判断，从而对病人的健康状况进行判断的一门科学技术

目的

通过各种方式探测人体，获得人体内部结构的形态、功能等信息，将其转变为各种图像显示出来，进行医学研究和诊断

现代医学成像系统模型

医学图像在临床诊断中的应用

提高临床诊断的水平

实现治疗中的监护，提高治疗中的有效性

外科手术的规划

图像的计算机管理

医学图像研究所涉及的学科领域

物理学、电子科学与技术、计算机科学与技术、材料科学与技术、精密机械

4种医学成像技术

磁共振成像(MRI)

磁共振成像(MRI)原理

将人体置入一个强磁场中

对人体施加一个一定频率的交变射频场(电磁波)使被探测的(氢)质子共振并向外辐射能量

在人体周围的接收线圈中就会有感应电势产生

接收到电信号经过计算机处理后，得到人体的断层图像

图像灰度代表磁共振信号的强度及弛豫时间T1和T2

典型的MRI对氢核(或质子)成像

氢核在人体组织中普遍存在

氢核产生强的磁共振信号

磁共振成像中的诺贝尔

发明核磁共振成像MRI中Fourier重建方法的Ernst获得1991年诺贝尔化学奖

Bloch和Purcell因发现核磁共振NMR现象获得1952年诺贝尔物理学奖

发展历程

核磁共振现像的发现

1946年Stanford大学的Felix Bloch及哈佛大学Edward Purcell各自发现核磁共振(NMR:Nuclear Magnetic Resonance)现像，并因此于1952获得诺贝尔奖

1950~1970，NMR发展成为物理与化学的重要分析仪器

傅里叶变换MRI(FT MRI )

1975年，瑞士ETH-Zurich物理化学教授Richard Ernst 建议应用相位编码、频率编码、Fourier转换之技术于MRI，而沿用至今

Richard Ernst: FT MRl Nobel Prize, 1991

MRI走向临床

1980-Edelstein等运用Ernst的技术于人体成像,单一影像约需5min取得

1986一成像时间编到约5 sec

1986-开发出NMR显微镜

1987-EPI用于制作一心脏周期的实时影片

1993-开发出功能MRI(TMRI)，用于观察人脑各部位的功能

优点

基于核磁共振，无高能(X-Ray)辐射故安全、对人体无创

可以对人体组织作出形态和功能的诊断 fMRI:磁共振功能成像

提供精细的解剖结构信息 MRI分辨率可达0.5mm

获取人体的三维图像数据较容易直接产生三维数据，无需重建

应用领域

脑、脊柱

心脏、腹腔内脏

心血管三维成像等

X射线成像

伦琴因发现X射线获得首届诺贝尔物理学奖

医用X射线

由X线管产生，且光子能量一般处于15-150eV(波长相应为0.008-0.08nm)范围的X射线

X射线成像原理

测量穿过人体组织、器官后的X线强度

X射线穿透性、荧光性、摄影效应

人体组织有密度和厚度的差别

X射线穿透低密度组织时，被吸收少，剩余X射线多，使胶片感光多，经光化学反应还原的金属银也多，呈黑影

X射线成像适用范围

透视(胸部，胃肠...)

照相(记录，对比)

常规X射线特点

人体中肺、肠、胃中吸收X射线最少，密度最低钙盐密度最高，吸收X射线最多

脂肪、软组织物质密度差异小，很好的曝光条件才能显现一点差别

各种软组织和体液，密度接近，导致影响差别极小，使X射线诊断受影响

X射线成像优缺点

优点

方便快捷，成本低，费用低

缺点

投影效果掩盖细节

电离辐射，游离的电子可以导致人体细胞内发生化学反应，还可以使DNA发生突变等

子计算机体层摄影(CT)

定义

用X线束对人体检查部位一定厚度的层面进行扫描，由探测器接收透过该层面的X线，转变为可见光后，由光电转换器转变为电信号，再经模拟/数字转换器转为数字信号，输入计算机处理

摄影成像存在的问题

沿射线方向的三维结构重叠在二维成像平面，射线方向(深度方向)信息完全丢失

普通X射线投影成像与CT成像对比

密度分辨率低，加之骨与软组织成像的重叠，不利于探测软组织之间很小的吸收特性差异

散射的影响比较突出

成像所用剂量大

CT的优势

断层成像

密度分辨率高，对软组织分辨能力高(相对于X射线成像)

投影剂量小(相对于X射线成像)

动态范围大(相对于X光片)

存储方便(数字存储)

CT成像=扫描+重建

扫描

扫描过程也称为投影，目的是采集目标断层在多个不同方向的投影数据;对X-CT而言就是测量X射线对目标断层的穿透

重建

根据投影计算出目标断层图像;对X-CT而言，就是目标断层上X射线的衰减系数(密度及化学成分)的分布

CT成像原理

在CT成像中物体对X线的吸收起主要作用在一均匀物体中，X线的衰减服从指数规律

在X线穿透人体器官或组织时，由于人体器官或组织是由多种物质成分和不同的密度构成的所以各点对X线的吸收系数是不同的

X-CT特点：与MRI等成像比较

分辨率高;

骨组织与软组织的分辨能力较强

软组织之间的分辨能力差

对人体有一定的辐射

只给出解剖结构信息，几乎无功能信息

超声成像

定义

利用超声的物理特性和人体器官组织声学性质上的差异，以波形、曲线或图像的形式显示和记录，借以进行疾病诊断的检查方法

超声波的反射和折射

均匀介质

没有反射

声阻抗差异大

有透射(气体与软组织界面A软组织与骨骼、结石界面)

声特性阻抗差分辨率

1‰

衍射与散射

界面反射

界面(微粒)尺寸d>>声波波长λ

最大分辨率

能检测到物体的最小直径

最大理论分辨率

λ/2

仪器最大分辨率低于理论值的5-8倍

声衰减

声波在介质内传播过程中，由于介质的粘滞性、热传导性、分子吸收以及散射等因素导致声能减少、声强减弱的现象称为声衰减

在绝大多数软组织中，引起声衰减的主要原因是声吸收

人体组织中衰减程度一般规律

骨组织(或钙化)>肌腱(或软骨)>肝脏>脂肪>血液>尿液(或胆汁)

超声诊断的频率范围内，生物软组织的声衰减系数大多与频率成正比

超声波频率越高，分辨力越好，但衰减越强，穿透力越差:反之，频率越低，分辨力越差，但衰减越弱，穿透力越强

特点

设备价格低廉

可获得器官的任意断面图像

可观察运动器官的活动情况

成像快，诊断及时，无痛苦与危险，非损伤性检查

不足之处

图像的对比分辨力和空间分辨力不如CT和MRI高

现代科学新技术在生物医学中的应用

激光医学

常见的形式

受激吸收

自发辐射

受激辐射(激光)

物体发光的原理

光是从物质的原子中发射出来的(能态跃迁)

非相干光

源白白发辐射(白炽灯、日光灯、高压水银灯等普通光源)的发光过程为白发辐射。各原子自发辐射发出的光彼此独立，频率、振动方向相位不一定相同

激光

某些物质的原子中的粒子受光或电刺激，使高能级的原子向低能态跃迁，同时辐射出相位、频率、偏振方向等完全相同的光

理论基础

爱因斯坦的光子学说(1905)

波粒二象性(1909)

辐射理论(1917)：提出了受激辐射的概念，预测到光可以产生受激辐射放大

应用

手提激光测距仪

激光切割

偏振光显微镜

研究各向异性材料，双折射物质

光刀光镊

激光共聚焦显微镜

激光多普勒技术

激光在临床上的应用

切割、分离、汽化、融解

烧灼、止血、凝固、封闭、局部照射等

例子：激光束制成“手术光力”进行手术

出血量少，刀口愈合得快。激光可以聚焦到比针尖还细小的范围内，所以特别适用于眼科手术

已用到焊接脱落的视网膜和切除虹膜等眼科手术中

新型超声医学

能量输入的功率

超声碎石

红外线在医学中的应用

正常人体体温分布较稳定和对称，体温分布的变化表示该处有疾患

红外热图的一般诊断方法

统一的特定温度条件下

20℃

对称部位比较

全身综合分析

正常人的腿部，双腿基本对称，双足由于负重过久而血流不畅，导致低温

锁骨处及淋巴处代谢旺盛，出现正常均匀的热区，两乳正常，温度微低

正常人体腹部，两侧温度分布基本对称，脐部为正常的热区，脂肪厚的地方温度较低，两乳为正常微冷区

正常乳房热像，两侧乳房基本对称，两乳下窝处为正常的热区，对肝病判断的时候要注意考虑此问题。乳头为正常的冷区

在乳腺早期癌变尚未形成明显的肿块时，其局部组织即会产生相应的变化，如局部血管增生、扩张、迁曲(热图显示为血管倒粗或环状和网状血管)，局部组织代谢旺盛，其温度即可升高

生理解剖系统分析

结合主述、病史、查体、特殊检查综合判定

自身相比较、与他人相比较

计算机辅助外科

一种基于计算机对大虽数据信息的高速处理以及控制能力，通过虚拟手术环境为外科医生从技术上提供支援、使手术更安全准确的一门新技术

遥控遥测诊疗技术

通过互联网技术进行远程医学会诊咨询服务，病人无需旅途变波不会延误病情，改善医疗资源配置，降低医疗成本等

人工器官

概念

即人造器富，是模仿人体器官的部分或全部功能，通过特定的方式、方法制造的器官

发展背景

植入医学、{替代医学发展以及临床大星需求

研制思路

基于人体器官的结构和功能，结合工程学、细胞生物学、组织工程学等的理论和方法

影响地位

20世纪医学进展的标志性成就之一

人工器官之父-Willem John.Kolff(1911-2009)

荷兰医生，是肾透析与人工心脏的先驱于1943年研制成了第-个人工肾脏，首次以机器代替人体的重要器官开创了人工器官代替人体脏器的新纪元

机械型人工器官与组织工程型人工器官的比较

机械型人工器官

血液净化型人工器官

血液净化方式

人工肾

基本技术

人工肾模拟人体肾脏的功能，其基本技术是将病人的血液引出体外，通过人工装置，清除血液中过多的水分、代谢废物、致病因子、毒素等有害物质，再将净化后的血液回输体内，维持人体在肾脏功能障碍时物质代谢的正常进行，是目前临床治疗尿毒症主要手段之一

技术的分类

血液透析(HD)

能有效除去低分子有害物质(如尿素、肌肝等)，广泛用于肾衰竭病人，是目前应用最多最广的人工肾技术

血液透析原理

在血液透析过程中，人体动脉中的血液通过半透膜与透析液相接触，凭借液体间的浓度差血液与透析液之间进行物质交换，即尿毒症病人体内的有害物质，从血液中经半透膜扩散进入透析液，而透析液中含有的人体必需的物质，则扩散进入血液

交换后的血液经静脉返回体内，而有害物质则随透析液排出体外

血液滤过型(HF)

对除去中分子有害物质有高的效率，但对去除低分子的效率不高

血液滤过(HF)原理

HF通过一定跨膜压(TMP)，使血浆中的水和溶质以对流的方式通过滤过膜相当于骨小球的滤过作用。把滤过液弃掉，然后输入体内新鲜电解质溶液，相当于肾小管的重吸收功能

HF包含肾小球和肾小管的功能

血液透析滤过(HDF)

综合了血液透析和血液滤过，对除去低分子和中分子量的有害物质，都有效

血液透析滤过(HDF)的原理

血液透析中的透析器

透析器种类

平板型(标准型、积层型)

空心纤维型(hollow fiber )

透析中的抗凝剂

作用

保持体外血液循环顺畅

预防血栓性疾病的发生

减少接触性炎症反应

常见的抗凝剂

肝素

防止凝血酶原转变成凝血酶，分子量5000~12000，半衰期1~2h体外循环不凝血最低全血用量0.5IU/m(0.004mg/ml)

低分子肝素LMWH

分子量4000~6000半衰期4~6h，抗凝血效果低于肝素。不良反应低于肝素，实际应用常选LMWH

枸橼酸

局部枸橼酸抗凝

抗凝原理

枸橼酸根离子可与血中的Ca2+相结合，形成不易离解的可溶性络合物，使血液中Ca2+浓度降低而产生抗凝作用，仅用作体外抗凝剂，主要用于血户中血液保存

局部使用

血液进入体外循环后即加入，进入体内前补充游离钙

特点

相对于全身肝素化抗凝，体外局部使用减少了出血倾向，因而较安全

人工肺

肺的功能及原理

从空气中吸入0，排出CO2

肺的气体交换是在肺泡中进行的。正常成人肺泡膜面积约60-100m2，非常薄平均厚度少于1μm

肺泡内氧气压高，周围血管内的二氧化碳分压高，通过扩散作用实现交换

铁肺-第一个代替人体肺的人造呼吸机

铁肺是一个连接着泵的密团铁盒子，病人的头伸在外面。当铁肺中的空气被吸出时新鲜空气进入病人的肺内，当铁肺中压力上升高时，肺内的空气被压出去。从而实现气体交换，完成呼吸作用

铁肺拯救了一些人的生命。由于铁肺笨审其应用历史很短，逐渐被新型人工肺代替

人工肺是一种代替人体肺脏排出二氧化碳、摄取氧气，进行气体交换的人工器官

人工肺是一项生命支持技术，可部分或完全替代人体肺的功能

目前，世界上有1万多病人使用人工肺

人工肺要实现肺的功能必须起到如下作用

气体交换作用

通过氧气与血液的接触，实现气体弥散而涪解于血液中，并将血液中的二氧化碳交换出来。

过滤作用

将血波中的气泡去

气体交换的目的在于增加血液中的溶解氧(细胞含氧)浓度而不是气态氣(气泡)

人工肺有两种类型

鼓泡式

过程

血液被氧气(或氧与二氧合碳混合气)吹散过程中，进行气体

交换特点

血液与气体直接接触，血液中易形成气泡，需用硅类除泡剂消除

膜式

过程

借助疏水性的带微孔的中空纤维膜来完成气体交换

特点

血液和气体不直接接触，对血液成分的破坏少，其外形有平膜式和中空纤维式，目前是人工肺的主流

中空纤维膜人工肺

采用中空纤维作人工肺的气体交换的“氧化”膜，通过增加“氧化”膜在血液容器中的充填密度，可提高人工肺的血液“氧化”速度，同时避免气态氧(含气泡)与血液的直接接触，实现了氧气的分子弥散溶解

优点

氧分子弥散与滤泡两种作用合二为一

简化了人工肺装置的内部构造

可降低手术时血液用量、溶血程度，减少血消蛋白变性程度

含内皮细胞的中空纤维膜人工肺

人工肝

概念

指借助体外机械、化学或生物性装置，暂时替代或部分替代肝脏功能。由于人工肝以体外支持和功能替代为主，故又称人工肝支持系统(Artificial liver support system, ALSS）

人工肝研究始于20世纪50年代，1956年首次提出了“人工肝脏”的概念。有专家认为，人工肝有望成为重型肝炎肝衰竭及其他一些肝病常用和有效手段之一

人工肝的主要用途

为肝再生创造条件

能够为重型肝炎肝衰竭时的肝细胞再生赢得时间，并促进肝脏功能的自发恢复

肝移植的桥梁

人工肝治疗可延长患者存活时间，改善机体内环境，为等待供肝进行肝移植创造条件

辅助治疗手段

人工肝可协助治疗肝移植后的最初无功能状态

作为肝切除术以及其他特殊应激情况下的辅助治疗措施

人工肝的分类

根据组成和性质可分为三类

生物型与非生物型

采用透析膜两侧溶质浓度梯度作为动力，将血液中高浓度溶质跨膜传递到透析液中，同时结合血浆置换、联合活性炭吸附等方法，使血液得到净化

不具备肝脏特有的生物合成及转化功能

解决办法：用健康的肝细胞代替有病的肝细胞，这就是“生物型人工肝“

生物反应器

中空纤维膜

由3种中空纤维膜套在-起形成的多腔共轴中空纤维结构

内中密纤维膜

培养液或血液流动内中签纤维膜与中间中空纤维膜间的

腔隙

培养肝细胞

外中空纤维膜

提供氧气可同时完成交换和解毒功能

混合型生物人工肝

由生物与非生物型结合组成的具有两书功能的人工肝支持系统，即将肝细胞与物理人工肝结合，形成真正意义上的混合型生物人工肝治疗设备

人体肾脏及其功能

排泄功能

通过肾小球的滤过作用和肾小管的重吸收。排出体内多余的水分和某些代谢终末产物(如尿素等)

调节体液，电解质平衡

Na、K、Mg、Ca、HCO:、C1、无机盐

调节酸碱平衡

人体pH7.35~7.45，靠HCO3-和H+进行调节

分泌生物活性物质---肾素，对血管有调节作用，影响血压

其他机械人工器官

人工心脏

概念

人工心脏是利用生物机械的方法，部分或完全替代自然心脏的系血功能堆持全身血液循环的装置

组成

血泵、驱动装置、监控系统、能源四个部分构成

人工心脏工作动力

体外透过皮肤充电30分钟/次

外部电源装置

连续工作几个小时

人工心脏移植例子

世界上第一例人工心脏移植手术

2001年7月2日，美国人罗伯特·图尔斯是世界上第一例接受，“全植入式人工心脏”移植手术的人，11月30日他因为严重的腹部持续出血问题不治身亡，术后存活151天

2008年，英国婴儿靠人工心脏(体外)维持生命

英患病女童出生13天，成功移植人工心脏(2014.6)最多维持3个月

男子植入人工心脏，部分心脏部件(供人工心脏跳动的泵和电池)放在体外(包里，可随身携带)人工心脏重160克，电池耗尽1小时前，会发出警告。充满电需3小时。人工心脏使用时间大约3年，每年维护费用2万英镑(2011.6)

人工心脏发展：

心脏泵

第一代气体驱动

连续流式心脏泵(有、无轴承)

第二、三代叶轮驱动

动力叶轮悬浮系统

第四代

需要进一步解决的问题

小型化

安全可靠

控制与能量供应

经久耐用

人工心脏研究的关键问题

泵

搏动性血液与非搏动性血液

能源

可移动内置电源(高能电池、高效储电瓶、经皮充电）

材料

高分子材料以及复合材料，以聚氨酯性能较好、常用

调节系统

芯片技术、传感器技术结合，根据自身不同情况来调节人工心脏的工作

人工胰腺

功能

胰脏有两部分

胰腺

外分泌腺，产生胰液，帮助消化

胰岛

内分泌腺产生胰岛素，控制血糖

概念

又称胰岛素闭环泵系统，即借助植入皮下的针头，将病人一天所需的胰岛素，24小时连续不断地输注到患者体内，使患者体内的胰岛素浓度接近健康人的生理分泌模式，避免了糖尿病患者体内胰岛素浓度波动的现象，达到稳定血糖水平和减少并发症的治疗效果

人工胰脏的类型

便携式人工胰岛素泵

仪器

带有微型血糖传感器、胰岛素注射插管的可携带的胰岛素泵，(1982)年

组成部分

动力部分、药物容器、导管、注射针和电源

不足

开环控制、难以精确模拟人体生理调节分泌胰岛素的作用

植入式人工胰岛素泵

胰岛素精确注射泵

加药，可维持3月

血糖监测设备

实时监测人体血糖浓度并馈给系统

控制系统

根据血糖水平，模拟人体生理调节作用，控制调节胰岛素的注射量

例子：

胰岛被植入于患者胰腺、或置于病人的血液中，胰岛监测葡萄糖水平的变化，并通过胰岛素的分泌加以响应

优点

根据患者体内血糖水平随时调整胰岛素给药水平

人工血管

概念

以惰性高分材料(涤纶、膨体聚四氟乙稀(ePTFE)、聚氨酯)等合成材料人工制造的血管代用品，适用于全身各处的血管转流术

应用

动、静脉疾病

用替代或架桥来恢复血液的通路，从而来治疗动脉疾病(动脉栓塞、动脉瘤)、静脉疾病(布-加综合征)

动-静脉痿

慢性百病的血液透析中，连接自身动脉和静脉，形成一条可反复穿刺的血液透析通路

人工血管的编织方式

目前临床上普遍采用的是以涤纶及聚四氟乙烯为基质材料的针织人工血管

临床上使用的人工血管

涤纶

合成纤维，结节状结构，稳定性好，但生物相容性差，易造成血小板聚集，用于大、中口径动脉血管移植

e-PTFE

理想抗凝血材料，生物惰性、血液相容性，典型节点-纤维结构，但顺应性差，仍有形成血栓的可能。

聚酯(PU)

良好的顺应性和抗血栓特性，生物稳定性，力学强度高可限制周围组织的过度生长

不足

无生物活性，易形成血栓、小口径(<6mm)效果不佳

人工血管改进方法

物理方法

通过改变材料结构来调节细胞行为

表面改性

采用碳涂层、等离子体等，提高表面亲水性、增加表面负电荷抑制血栓形成，提高生物相容性

例子：碳涂层血管

方法

在血管内壁均匀镶嵌碳原子，并与血管壁有机结合

效果

碳涂层微弱负电荷排斥血小板在管壁沉积，减少血栓形成机会

碳涂层不利于平滑肌细胞生长，减少间质增生，提高血管开通率

化学方法

方法

化学接枝，在血管内固定具有良好生物活性和抗凝血的蛋白，如明胶、RGD肝素、抗生素等

目的

提高细胞在人工血管内的黏附、生长，诱导内膜形成，防凝血。使用抗生素，可预防感染发生

人工血管内皮化

自体血管有细胞衬里，内皮细胞表面带负电荷，具有防凝血、血栓形成的作用

将内皮细胞接种于人工血管，加速管腔内皮化

将基因修饰的内皮细胞种植于人工血管，该内皮细胞可产生内皮细胞生长因子，抑制血栓形成，且能通过抗增殖作用来降低再狭窄

改进的目的

抗凝血、抗血栓、防狭窄

人工血管的发展方向

小口径人工血管，加快人工材料的研究，或通过改性研究，减少小口径人工血管的所造成的凝血问题

组织工程化人工血管

通过组织工程的方法，获得组织工程化人工血管，提高血管的生物相容性和生物活性

组织工程型人工器官

皮肤的结构

皮肤是人体面积最大的器官(1.5-2m2)，具有层状结构

表皮

皮肤最外面的一层，平均厚度为0.2mm，无血管和神经，营养靠真皮组织液的扩散获取

表皮细胞

主要细胞是角质形成细胞，细胞堆积紧密细胞外基质少，主要是脂质膜状物

表皮分为五层

角蛋白含量

角质层

含角蛋白，抵抗摩擦、防止体液外渗和化学物质内侵

透明层

能防止水分、电解质和化学物质的透过，又称屏障带

有棘层

基底细胞不断增殖形成棘层细胞，并连接成细胞间桥

刺激耐受力

颗粒层

细胞排列与皮肤表面平行，使表层细胞间的结合力更牢固，并能阻止外物侵入

基底层

含黑色素细胞，决定着皮肤颜色的深浅。表皮干细胞不断分裂增生，在皮肤创伤愈合中起重要作用

真皮

真皮(dermis)位于表皮下方，厚1-2mm，有丰富血管和神经

真皮向表皮内突出形成真皮乳状，放大二者接触面，有利于表皮获得营养

真皮细胞

成纤维细胞(合成、分泌蛋白、形成ECM)、间充质干细胞(参与创伤修复)、脂肪细胞、免疫细胞等

真皮细胞分为两层

乳头层

与表皮相连的，是流松的结缔组织，含水分弹性蛋白、丰宫的毛细血管和游离神经末梢

网状层

致密的结缔组织，含水分、弹性纤维、胶原纤维有较多的血管、淋巴管和神经，为皮肤提供张力

皮下组织

皮肤附属器

毛

调节体温

皮脂腺

保护和湿润皮肤

汗腺

排泄废物

指(趾) 甲

皮肤的作用

保护作用

保护身体抵抗外来伤害，防止水分化学物质和细菌的渗透及入侵

调节体温作用

当外界环境的温度变化时，皮肤、血管和汗腺都具有自动调节体温的功能

分泌作用

分泌油脂

排泄作用

通过汗腺排出体内的水分、盐分、肌肤表皮层下的化学物质、毒素等

呼吸作用

皮肤有微细的呼吸作用

非常有限，2个途径

表层途径

通过表皮间隙进入真皮层

附属器官途径

通过毛囊、皮脂腺等途径，进入真皮层

再生作用

表皮角质层细胞不断脱落，由基底细胞增殖补充，这是生理性再生(反复过程)

皮肤创伤

引起皮肤创伤原因

机械性的

物理化学性的

炎症性的

缺血性的

代谢性的

皮肤创伤种类

I类表皮性损伤

仅伤及皮肤的表皮层

II类真皮性损伤

表皮和真皮的都有缺损

III类全层性损伤

损伤深及皮肤和皮下组织，甚至骨折

皮肤创伤修复

I类表皮性损伤

可通过基底细胞的分裂、增生和分化修复，完全恢复原有的结构和功能

II类真皮性损伤、皿类全层性损伤

较难恢原有的结构和功能，根据创面大小，一般采用创伤敷料帮助创伤快速修复，或人工皮肤植皮来完成修复

人工皮肤(artificial skin)

利用工程学,细胞生物学组织工程学的原理和方法，在体外人工研制的皮肤代用品，用来修复、替代缺损的皮肤组织

人工皮肤的类型

表皮替代物

表皮替代物是由生长在可降解基质或聚合物膜上的表皮细胞组成O'Connor自体表皮细胞膜(cAlturedepidd(aNautografts)

特点

体外培养角质化细胞形成表皮细胞膜，膜脆性大，抗感染能力差难以移植，且由于缺少真皮成分，而导致移植后的表皮结痂收、不耐擦、与创面结合不稳固

例子：1981年，O'Connor等报道了首次采用表皮替代物来修复大面积烧伤，取得了临床成功

天然真皮替代物

特点

具有完整的胶原三维结构，生物相容性好在组织成分上与自体皮肤接近，在皮肤重建中具有较高的应用价值

两类

去除表皮层的异体真皮

将异体皮植入到创面后去除表皮层，再植入自体厚皮或体外培养的自体皮细胞膜片，来重建皮肤

无细胞真皮

指通过酶消化、高渗盐浸泡等去除身体(种)皮中的表皮层和真皮细胞成分，而保留胶原三维结构及基质的真皮支架

人工真皮替代物

人工真皮

主要采用天然或合成高分子以及复合物作为真皮支架，结合成纤维细胞、表皮细胞培养，而成的皮肤替代物

特点

弥补了表皮替代物不足，但移植后需要进行二次表皮移植，且会造成水分丢失

5 种商品化人工真皮替代物

Integra ™

是双层结构

外层

聚硅氧烷，防止水分蒸发和感染

内层

从牛腱、鲨鱼软骨中提取ECM(如硫酸软骨素)起临时性替代物功能，可刺激毛细血管、成纤维细胞和巨噬细胞等从伤口向人造皮肤内生长，用于大面积创面

不足

力学性能差，缺乏合适孔径，移植后不利于周国血管长入

MatriDerm®

是由美国LifeCell公司90年代初开发“人异体真皮脱细胞基质”的商品名，被FDA批准用做人体真皮组织的修复和替代，应用:烧伤病人、整形美容和口腔科

Biobrane

是双层膜状物，外层是薄的硅胶膜，内层整合有大量胶原颗粒，可以迅速与创面紧密贴附，避免伤口暴露感染，为表皮化修复提供了稳定的环境，特别适合5岁以下儿童浅度烧伤忠者，在临床上被用作一种临时性敷料来覆盖大面积烧伤创面

Biobrane应用有效减少创面暴露，有利于创面修复( a.使用前，b.使用后)

Dermagraft-TM

将生儿包皮中的成纤维细胞，接种于生物可降解聚乳酸网架上，成纤维细胞大量增殖并分泌胶原等基质，形成由成纤维细胞、细胞外基质和可降解生物材料构成的人工真皮移植3-4周聚乳酸纤维网生物降解消失。临床用于治疗溃疡和烧伤

Dermagraft-Tc

将新生儿成纤维细胞接种于人工合成敷料Biobrane胶原层上，细胞粘附、扩增，分泌基质，外层的硅胶膜发挥着表皮的屏障作用，作为临时性敷料应用于烧伤创面

复合皮肤替代物

将表皮与真皮替代物结合起来，构建的接近正常皮肤结构的一种皮肤替代物

不仅具有皮肤的功能和外观，而且表皮和真皮基质成分相互影响，促进创面愈合，代表着人工皮肤代替物研究的方向

组织工程化皮肤替代物

代表产品

Organogenesis的Apligraf(PDA论证)，是目前最成熟的组织工程复合皮(含表皮、真皮层),细胞来源于新生儿包皮。临床用于治疗小面积创面的修复

组织工程皮肤的发展方向

组织工程化皮肤研究的最终目标是构建出功能、外形与自体皮肤相同或相似的永久性皮肤替代物

目前组织工程化皮肤产品缺乏神经、血管、毛发等附属器结构，如何构建真正功能的组织工程化皮肤，已经成为该领域的主要研究目标