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眼脑肾综合征

2024-08-11 16:42:30   2  举报

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眼脑肾综合征思维导图

眼脑肾综合征

作者其他创作

大纲/内容

概述

定义

眼脑肾综合征，又称Lowe综合征，是X连锁隐形遗传病，以眼、神经系统及肾脏受累为特征的罕见多系统疾病

流行病学

Lowe 综合征的患病率为每 500,000 人中有 1 例

接受适当治疗的患者可能活到 30-40 岁，通常死于肾功能衰竭、呼吸窘迫、癫痫持续状态或感染。

Lowe综合征几乎只发生在男性中。它是一种 X 连锁隐性遗传病。女性携带者状态可通过特征性的透镜状混浊来识别。

年龄：Lowe综合征是先天性的。

病因与发病机制

遗传因素

由定位于 Xq26.1 染色体位点的 OCRL1 基因突变引起的，该基因编码磷脂酰肌醇（4,5）二磷酸 5 磷酸酶，定位于参与肌动蛋白聚合的反式高尔基复合体。它是细胞磷酸肌醇途径中的关键酶，在细胞运输中很重要。酶的缺乏导致Lowe综合征的变形表现。酶活性降低导致酶底物增加和异常肌动蛋白结合蛋白，这在神经元形态发生中很重要。

临床表现

眼部症状

先天性白内障是Lowe综合征的标志，也称为Lowe眼脑肾综合征（OCRS）和Lowe眼脑肾综合征（OCRL）。异常晶状体发育开始于早期（妊娠 8 周），原因是胚胎晶状体上皮迁移中断，而不是全身代谢失衡的结果。在 20 至 24 周的胎儿中，晶状体异常被描述为存在坏死和胚胎晶状体上皮紊乱。
双侧白疙瘩在出生时就很明显，通常伴有瞳孔缩小、浅室和小眼球。这些具有临床特征的白内障晶状体很小且呈盘状。在组织病理学上，它们显示细胞核和皮层之间没有分界线，表明成熟迟缓。前囊可能不规则增厚，常伴有前囊下斑块。后囊不规则，有疣状脱落，提示后晶状体上皮功能异常。
青光眼通常在出生时不存在，但在出生后第一年内被发现，与眼球瘤有关。50-70% 的 Lowe 综合征患者发生青光眼，通常在 6 岁时发生。它通常是双侧的，通常是原发性发育滤过角异常的结果，而不是继发于白内障摘除术的结果。
Lowe综合征患者的瞳孔通常继发于扩张肌发育不良的瞳孔缩小。
眼球震颤通常在出生时不会被注意到，而是在出生后不久发展为视觉发育不良导致的感觉性眼球震颤。
角膜瘢痕疙瘩可能在高达 25% 的患者中发生，通常在 5 岁后发生。它们延伸到角膜的整个厚度。它们是渐进的，可能会变得具有视觉意义。

脑部症状

这种疾病的一个主要特征是婴儿肌张力减退，伴有运动里程碑延迟。孩子可能有喂养困难。1 岁以后，深部腱反射消失。
高达 50% 的患者有癫痫发作，但没有明显的特征性癫痫发作类型。婴儿痉挛症、肌阵挛性癫痫发作、部分复杂性癫痫发作和全身性惊厥已有报道。高达 9% 的患者出现热性惊厥。癫痫发作通常在 6 岁时出现。
早发性癫痫发作和癫痫发作控制不佳的智力发育预后较差。Lowe综合征的诊断与正常智力相符。大约 10-25% 的患者的智商（IQ）在参考范围内，尽管智力缺陷很常见。智力在他们的一生中似乎是稳定的，不包括由于代祷疾病或进行性肾病导致的下降。
行为异常（包括发脾气）的发生率高（>80%）;攻击性和自残行为;兴奋性;并且会发生重复的、无目的的运动。

肾脏症状

肾功能异常是临床三联征的一部分，也是该疾病的主要特征。在Lowe综合征中，肾小管和肾小球功能均会受损。
子宫内的肾功能和组织学检查显然正常。出生时肾功能可能正常。近端肾小管功能障碍通常在 3-12 个月大时开始。随后出现氨基酸尿、蛋白尿、磷酸尿、代谢性酸中毒和尿液浓缩能力受损。肾小管功能不全的严重程度和发病年龄可能有很大差异。
蛋白尿常见，但发病年龄和尿蛋白丢失量存在差异。存在酸中毒，且为近端肾小管型。这种情况可能导致生长迟缓和反复感染。
肾功能不全可能导致钙和磷的流失，导致骨吸收。长期磷流失导致的骨吸收可能导致佝偻病和骨软化症。肾钙质沉着症和肾结石可由高磷尿症和高钙尿症引起。一般来说，肾小管性磷酸盐消耗随着年龄的增长而逐渐恶化。
除肾小管功能不全外，到第二个至第三个十年时，肾小球滤过功能受损和肌酐清除率逐渐丧失，伴有进行性肾功能衰竭。

骨骼肌肉症状

患者可能表现出非炎症性关节病、关节肿胀和挛缩。脊柱侧弯很常见。肌肉低渗是挛缩和骨质减少发展的一个促成因素。
20 岁以上的患者中有一半存在小关节和大关节弥漫性肿胀、手指局灶性结节和/或双侧足底肿块，偶尔需要切除。这些表现可能是由于成纤维细胞过度生长所致。

其他症状

青春期的开始通常在适当的年龄，但生育能力可能继发于肾小管周围纤维化和无精子症；高达 40% 的患者可能有单侧或双侧隐睾症。
继发于肾脏疾病的牙本质形成减少可能导致牙周病，这是由于骨质流失涉及上颌骨和下颌骨发育不全、牙弓收缩、牙齿萌出延迟和相关的萌出囊肿。
皮肤表现包括毛发喷发、毳毛、毛囊肿、毛发上皮瘤和皮肤褶皱过多。
据报道，Lowe综合征患者存在止血受损。PT、PTT、纤维蛋白原水平和血管性血友病因子均正常，提示血小板活化早期阶段受损。20%的患者有轻度血小板减少症。

诊断方法

临床症状评估

参考临床表现

实验室检查

血清

血清酶水平升高
受累男性的酶试验（磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸磷酸酶;敏感性>99%）。
天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸磷酸激酶（CPK）轻度升高
血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶（SGOT）和乳酸脱氢酶（LDH）升高
血清蛋白电泳显示 α-2 条带明显升高，4 岁以上患者血清总蛋白浓度频繁升高。
大多数患者的酸性磷酸酶升高。
碱性磷酸酶水平升高
肌酐水平升高
低钾血症
血浆肉碱水平降低

尿液分析

检查还原性物质
尿渗透压低，24 小时尿量升高
蛋白尿
氨基酸尿症
磷酸增生症，经常出现，但可能不一而足
钙尿症
检查尿液pH值
检查左旋肉碱（可能在尿液中丢失）

血气

继发于尿碳酸氢盐丢失的代谢性酸中毒

影像学检查

眼部超声检查：如果继发于白内内障的后极无法看到，则需进行 B 扫描。
眼前节超声生物显微镜检查和眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）有助于确定青光眼的机制。 [16、17]
颅脑 MRI：轻度脑室扩大在约 1/3 的患者中明显可见。此外，在脑室周围和中央半卵圆分布中，T2 加权扫描可能会出现信号强度增加。这些区域对应于大小和数量可变的囊肿，但尚无已知的临床意义。
质子磁共振波谱显示与神经胶质增生一致的结果，例如明显的肌醇峰。然而，信号增加是由于神经胶质增生还是磷脂酰肌醇（4,5）二磷酸盐的积累无法确定。

治疗方法

对症治疗

眼部症状

患者必须监测青光眼。如果发展为青光眼，必须使用降眼压药物。通常，这些患者需要通过房角切开术、小梁切开术或引流过滤装置进行手术干预。
角膜瘢痕疙瘩的管理可能非常具有挑战性。不幸的是，没有发现单一的治疗方式是一致的成功。润滑剂、外用类固醇、环孢素和抗代谢药物已经尝试过，必须针对患者进行个体化治疗。板状角膜切除术或角膜移植可能具有挑战性，因为需要密集的术后护理。
必须监测视力发育，如果发现弱视，必须进行治疗。折射需要根据需要进行更新。可能会出现斜视，可能需要手术矫正。

脑部症状

癫痫发作根据类型和诱发因素进行治疗。氯米帕明、帕罗西汀和利培酮似乎最有效果。

肾脏症状

肾脏并发症的定期监测应从诊断时开始，每 3-4 个月持续一次，直至 2 岁或 3 岁。应对肾小管性废血进行适当的治疗。必须使用碱化疗法来对抗肾脏碳酸氢盐的丢失。如果发生骨吸收，则需补充磷。如果血浆肉碱水平低，可能需要口服补充剂。

脑部症状

癫痫发作根据类型和诱发因素进行治疗。氯米帕明、帕罗西汀和利培酮最有效果

遗传咨询与产前诊断